冒烟型骨髓瘤

冒烟型多发性骨髓瘤(SMM)是多发性骨髓瘤(MM)的一个无症状阶段，前5年进展为MM的风险约为每年10%，之后5年为3%，之后为1%。观察等待策略一直是SMM的传统标准方案，但早期干预的概念已经研究了30多年。2003年启动一项3期随机研究，在SMM患者中对比沙利度胺(Thal) +唑来膦酸(ZLD)与ZLD。2013年发表初步的6年随访结果：Thal+ZLD组患者的疾病进展时间(TTP)(2.4年 vs 1.2年，P=0.02)和1年PFS(86% vs 55%，P=0.005)均高于ZLD组，疾病进展是根据IMWG缓解标准定义；当疾病进展定义为" CRAB "特征时，Thal+ZLD仍与较长的TTP和PFS相关，但无统计学意义。

后续研究采用以来那度胺为基础的干预措施，针对中高危SMM患者。QuiRedex研究纳入高危SMM患者，发现与积极监测相比，来那度胺+地塞米松联合治疗与较长的TTP和OS相关。在ECOG-ACRIN研究中，中危或高危患者经过35个月随访后，来那度胺与PFS改善相关，但与OS无改善相关。

鉴于随访时间短，目前尚不清楚Thal+ZLD早期干预是否具有生存优势，因此对该III期研究的部分患者进行了最新分析，在约18年随访后评估OS；还在所有患者和不同风险组中评估了至MM的TTP和无骨髓瘤生存期。研究结果近日发表于《Leukemia》。

研究结果

该随机III期研究纳入年龄≥18岁、新诊断为SMM且有可测量病变（蛋白电泳显示血清 M 蛋白≥1g/dL或 24h 尿M 蛋白>200mg，骨髓浆细胞≥10%）的患者；可入组骨骼x线平片上有小的无症状溶骨性病变的患者。初始方案中，ZLD 4mg每28天给药1次，随后将给药剂量改为第一年每3个月1次，之后改为每年1次，以降低颌骨坏死的风险；Thal+ZLD组患者还接受Thal 200 mg/d治疗。该研究纳入梅奥诊所和纪念斯隆-凯特琳癌症中心的患者，但本文的分析仅限于梅奥诊所的患者。

共62例患者纳入分析，包括Thal+ZLD组33例和ZLD组29例，基线特征见表1。两组各有2例患者存在溶骨性病变(P=0.44)。Thal+ZLD组15例患者(45%)为高危SMM，而ZLD组为10例患者(34%)。

Thal+ZLD组和ZLD组的中位随访时间分别为17.8年和16.9年(P=0.47)。末次随访时，所有患者均已退出研究。Thal+ZLD组和ZLD组的中位研究持续时间分别为1.2年和0.9年 (P=0.21)。截至末次随访，2例患者在退出试验后继续接受沙利度胺治疗，6例患者在退出试验后0~4.5年开始在冒烟型骨髓瘤期接受另一种全身性治疗。在所有62例患者中，截至末次随访，47例(76%)已进展为MM (Thal+ZLD组23例，ZLD组24例)，其中33例(70%)有1个或多个CRAB特征(Thal+ZLD组17例，ZLD组16例)。

Thal+ZLD组和ZLD组的中位PFS分别为3.9和1.8年(P=0.027)(图1a)，两组TTP分别为4.0年和1.8年(P=0.033)。

在高危患者(N=25)中，Thal+ZLD组和ZLD组的PFS分别为3.7和0.8年(P=0.004)；在非高危患者(N=26)中分别为6.1年和4.7年(P=0.19)。

入组时，9例患者符合MM标准(骨髓浆细胞≥60%和/或受累/未受累FLC比值≥100且受累FLC≥100 mg/L；包括Thal+ZLD组5例，ZLD组4例)；此外11例患者确诊时未行FLC检测。排除符合MM标准的患者后，Thal+ZLD组和ZLD组的PFS分别为4.3和3.1年(P=0.07); TTP分别为5.7年和3.1年(P=0.08)。

截至末次随访，41例(66%)患者死亡，21例(34%)患者存活，两组的生存率无差异；Thal+ZLD组和ZLD组的OS分别为11.5年和8.8年(P=0.99)(图1b)。高危患者中两组OS分别为11.4年和5.0年(P=0.46)；非高危患者分别为13.0年和16.1年 (P=0.50)。

讨论&总结

该3期研究纳入未经选择的SMM患者，证实Thal+ZLD对比ZLD相比，前者早期治疗与较长的PFS相关。经过18年的随访，当疾病进展定义为活动性MM时，仍观察到Thal+ZLD组的TTP和PFS获益。

QuiRedex和ECOGACRIN研究也同样显示早期干预的PFS获益，但它们仅限于中危和/或高危SMM患者。根据SMM风险分层进行分析时，本研究在高危组中仍观察到PFS获益。排除发生骨髓瘤定义事件的9例患者后，Thal+ZLD方案对PFS和TTP的改善无统计学意义；无法确定11例患者的风险组，且可能有部分患者在就诊时已发生骨髓瘤定义事件。此外，并非所有患者都获得比x线平片更灵敏的影像学检查，因此无法排除有更多患者在纳入试验时符合MM标准的可能性。

与QuiRedex不同，ECOGACRIN研究未显示生存获益，但随访时间较短(35个月)。本研究提供了长期随访，结果显示Thal+ZLD较ZLD在总体队列和高危患者中均未显示OS获益。

由于疗效和耐受性的改善，来那度胺已取代沙利度胺成为MM的标准治疗。耐受性改善的新药的出现可能使治疗持续时间更长，从而可能增强干预策略对高危患者的疗效。目前已经开展了几项2期研究，利用新药以低强度疗法的形式延缓疾病进展，或者以多药联合疗法的方式实现治愈。

总的来说，还需要长期随访的随机研究来阐明早期干预对OS的影响，并提供最佳干预策略。同时，高危SMM患者应参与早期干预的风险和获益的讨论，有条件的患者应参与临床试验。

参考文献

Abdallah N,et al.Phase III randomized trial of Thal+ZLD versus ZLD in patients with asymptomatic multiple myeloma – updated results after 18-year follow-up.Leukemia . 2024 Feb 28. doi: 10.1038/s41375-024-02192-z.

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