雷帕霉素复合物1（mTORC1）复合物的机械靶包括丝氨酸/肌镶蛋白激酶mTOR、mTOR的调节相关蛋白（通常称为猛禽）、哺乳动物致死与SEC13蛋白8（MLST8）、PRAS40和DEPTOR。它是核心细胞功能的中央调节器，包括生长、翻译和自噬，其活性受营养物质的正调节，包括氨基酸（AAs）和葡萄糖（Glc）。

哺乳动物mTORC1活性通过抑制结节性硬化复合物1和2受到生长因子和细胞内能量信号的刺激，这些复合物是阴性mTORC1调节剂。AAs通过Rag GTPases向mTORC1发出信号。当通过溶酶体表面的猛禽和Rag蛋白之间的相互作用与溶酶体连接时，mTORC1是活跃的。这允许mTOR与其激活剂RHEB结合。

有人提出多种途径来调节mTORC1活性，但这些主要来自对HEK293细胞的研究。最近，我们描述了亮氨酸（Leu）在我们分析的大多数原发性和癌细胞类型（少数例外，如HEK293细胞）中通过其代谢物乙酰辅酶A（AcCoA）调节mTORC1，这得到了体内相关数据的支持。高AcCoA水平刺激mTORC1活性，并通过猛禽乙酰化抑制自噬，这是其与Rag蛋白和mTORC1溶酶体定位的结合所必需的，这是响应营养补充的mTORC1激活的要求和驱动因素。

p300，而不是其他lysine乙酰转移酶（KATs），通过调节猛禽乙酰化是这个过程的关键媒介。mTORC1活性通过ULK1等关键调节剂的抑制性磷酸化来抑制宏观自噬（以下简称自噬）。不调节的mTOR信号与许多疾病有关，包括神经退化和衰老。哈钦森-吉尔福德早衰综合征（HGPS）是一种罕见的散发性常染色体显性加速衰老障碍。在9-24个月时，受影响的个体表现出惊人的生长延迟，并发展出特征性外观。

这种情况表现为许多衰老特征，包括皮肤弹性下降、脱发和冠状动脉疾病，这通常会导致青少年早期死亡。HGPS是由LMNA（1824C>T；G608G）中的无声点突变引起的，该突变编码内核膜内蛋白层蛋白A和C。Lamin A/C对于保持核结构完整性和染色质组织至关重要。HGPS LMNA G608G突变激活了一个神秘的拼接位点，产生蛋白（50 AA删除的层状A）的表达。这种较短形式的层状A仍然永久化，导致其与内核膜的构成性关联。

亲基因的积累诱发各种细胞缺陷，包括异常的核形态和有缺陷的DNA修复。此外，黄素聚集导致线粒体功能障碍和氧化应激以及表观遗传调节受损，完全导致细胞过早衰老。去除孕激素作为HGPS的治疗策略已被研究。例如，用mTORC1抑制剂、雷帕霉素及其类似物依夫罗利姆斯治疗人类HGPS成纤维细胞，该抑制剂增强自噬依赖性黄体素清除，改善核泡泡。mTORC1在HGPS中过度激活，尽管该机制尚未描述。

2024年1月24日发表在Nature Cell Biology的文章中，展示了p300定位如何调节mTORC1活性以响应营养状态。在大多数细胞类型和多样化的小鼠组织中，p300核-细胞质运输对于通过饥饿/再刺激进行mTORC1调节至关重要，p300进出核的贩运分别由AMP激活的蛋白激酶（AMPK）和蛋白磷酸酶2A（PP2A）调节。这种生物学在HGPS中受到干扰，导致细胞质p300和mTORC1过度激活增加。

在这里，我们描述了p300/EP300的细胞核细胞质穿梭调节mTORC1活性，以响应氨基酸或葡萄糖水平。研究结果显示，这些营养素的耗竭导致p300的细胞质到细胞核重新定位，从而减少mTORC1成分猛禽的乙酰化，从而降低mTORC1活性并激活自噬。这是由丝氨酸89时p300的AMP激活蛋白激酶依赖性磷酸化介导的。

p300核细胞质穿梭取决于营养状态，并调节mTORC1

营养物质添加到饥饿细胞中，导致蛋白质磷酸酶2A依赖性核p300的脱磷酸化，使其CRM1依赖性出口到细胞质中，以介导mTORC1的重新激活。p300穿梭调节大多数细胞类型的mTORC1，并响应不同小鼠组织中营养素的改变。有趣的是，在哈钦森-吉尔福德早衰综合征患者的细胞中，p300细胞质-核穿梭被改变。p300被致病蛋白、孕激素错位，激活mTORC1并抑制自噬，通过调节p300穿梭而正常化的表型。

综上所述，我们的研究表明，p300穿梭进出细胞核的能力是mTORC1-自噬对营养素反应的关键决定因素，p300穿梭的调节可能是治疗HGPS的有用治疗靶点。

原文出处

Son, S.M., Park, S.J., Breusegem, S.Y. et al. p300 nucleocytoplasmic shuttling underlies mTORC1 hyperactivation in Hutchinson–Gilford progeria syndrome. Nat Cell Biol 26, 235–249 (2024). https://doi.org/10.1038/s41556-023-01338-y

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