转移性结直肠癌的一线和二线治疗通常包括化疗、免疫治疗(针对微卫星不稳定性高的疾病)和抗血管生成药物的组合,对于三线治疗，目前的标准治疗选择是瑞戈非尼或曲氟尿苷替匹嘧啶，其中瑞戈非尼的客观缓解率<2%，中位无进展生存期≤2个月；曲氟尿苷替匹嘧啶的中位无进展生存期和总生存期分别为6.4个月和7.1个月，最近一项研究显示，曲氟尿苷替匹嘧啶联合贝伐珠单抗治疗的中位无进展生存期和总生存期分别为5.6个月和10.8个月，这些结果表明需要新的治疗选择和组合，KRAS G12C突变在约3-4%的结直肠癌病例中发现，一些真实世界研究显示，KRAS G12C突变与预后不良相关，而其他研究则未发现差异，索托拉西布是一种针对KRAS G12C的小分子抑制剂，在先前未经治疗的KRAS G12C突变转移性结直肠癌患者中，索托拉西布单药治疗的客观缓解率为9.7%，最近一项研究显示，另一种KRAS G12C抑制剂阿达格拉西布联合西妥昔单抗在KRAS G12C突变转移性结直肠癌中显示出临床活性和可接受的安全性，该研究旨在评估索托拉西布联合帕尼单抗在化疗难治的KRAS G12C突变转移性结直肠癌患者中的安全性和疗效。

方法

该研究是一项开放标签、多中心的1b期临床试验，旨在评估索托拉西布联合帕尼单抗在成人KRAS G12C突变转移性结直肠癌患者中的安全性和疗效，该研究共纳入48例先前治疗的KRAS G12C突变转移性结直肠癌患者，患者被分为剂量探索组（n=8）和剂量扩展组（n=40），剂量探索组：索托拉西布960mg每天一次，帕尼单抗6mg/kg每两周一次，剂量扩展组：确认索托拉西布960mg每天一次，帕尼单抗6mg/kg每两周一次为推荐的2期剂量。主要终点：安全性和耐受性，评估28天内发生剂量限制性毒性（DLT）的发生率，次要终点：包括疗效和药代动力学，疗效终点包括客观缓解率、疾病控制率、缓解持续时间、反应时间、无进展生存期和总生存期。

研究结果

安全性和耐受性：94%的患者出现治疗相关不良事件，其中27%为3级及以上，最常见的不良事件包括皮疹（6%）、痤疮样皮炎（4%）和低镁血症（4%），无4-5级治疗相关不良事件发生，索托拉西布相关不良事件导致7例（15%）患者中断或减量治疗，帕尼单抗相关不良事件导致14例（29%）患者中断或减量治疗，无治疗相关不良事件导致停药。

疗效：在剂量扩展组，确认的客观缓解率为30%（95%CI 16.6%-46.5%），疾病控制率为92.5%（95%CI 79.6%-98.4%），中位无进展生存期为5.7个月（95%CI 4.2-7.7个月），中位总生存期为15.2个月（95%CI 12.5个月，未估计上限），在剂量探索组，客观缓解率为12.5%（95%CI 0.3%-52.7%），疾病控制率为75%（95%CI 34.9%-96.8%），但该组大部分患者之前接受过KRAS G12C抑制剂治疗，最常见的基因改变包括APC（84%）、TP53（74%）、SMAD4（33%）、PIK3CA（28%）和EGFR（26%），在具有BRAF或ARID1A共改变的亚组中，无进展生存期更短。

结论

索托拉西布加帕尼单抗在化疗难治的KRAS G12C突变转移性结直肠癌患者中显示出可接受的安全性和有前景的疗效，在剂量扩展组，该组合治疗的客观缓解率为30%，疾病控制率为92.5%，中位无进展生存期为5.7个月，中位总生存期为15.2个月，与标准治疗相比显示出显著改善，索托拉西布与帕尼单抗的组合治疗似乎通过协同抑制EGFR和RAS-MAPK通路来克服KRAS G12C抑制剂单独治疗诱导的耐药性，该研究支持继续进行EGFR-MAPK通路激活在结直肠癌中的作用，并为其他RAS突变结直肠癌的治疗提供了更广泛的启示，进一步研究可能评估基线非V600E BRAF或ARID1A共突变与较短无进展生存期之间的临床相关性，临床3期CodeBreaK 300试验正在进行中，旨在进一步验证索托拉西布加帕尼单抗在KRAS G12C突变转移性结直肠癌中的效果。

 

原始出处

Kuboki, Y., Fakih, M., Strickler, J. et al. Sotorasib with panitumumab in chemotherapy-refractory KRASG12C-mutated colorectal cancer: a phase 1b trial. Nat Med 30, 265–270 (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02717-6.

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