类风湿关节炎是一种常见的自身免疫性疾病，可导致进行性关节破坏和相关血管、骨质等共同损伤。长期的关节疼痛、活动障碍，使得绝大多数类风湿关节炎患者出现焦虑、抑郁等异常心理状态，从而影响生活质量。通常情况下，出现临床关节炎症状（即疼痛性关节肿胀）的类风湿关节炎患者，需要接受免疫调节药物进行终生治疗。

近日，全球顶级医学期刊《柳叶刀》（THE LANCET）同期发布两篇关于阿巴西普的重要研究论文。这两项研究（ARIAA研究和APIPPRA研究）证实，对类风湿关节炎高风险个体进行为期6个月的阿巴西普治疗可减少亚临床关节炎症，并抑制类风湿关节炎的发作。此外，利用阿巴西普进行为期12个月的治疗不仅可降低类风湿关节炎的进展风险，而且其中保持无关节炎的患者比例甚至可达92.8%！

需要指出的是，类风湿关节炎患者在出现临床关节炎症状之前，会经历病理性T细胞、B细胞活化相关的自身免疫阶段，而血清抗瓜氨酸蛋白抗体（ACPA）的存在可从侧面反映这一点。换言之，检测ACPA将有助于我们识别类风湿关节炎高风险人群。

阿巴西普是一种融合蛋白，由CTLA-4细胞外结构域与免疫球蛋白IgG1的Fc区组成。阿巴西普可抑制T细胞活化，从而减弱自身免疫反应。研究人员假设，阿巴西普可以改善临床前炎症状态（即未出现关节炎症状），并预防类风湿关节炎高风险个体的症状发作。

类风湿关节炎发病风险降低86%！

ARIAA研究是一项随机、国际、多中心、双盲、安慰剂对照试验，在欧洲14家医院和社区中心开展。研究共纳入100例ACPA阳性；关节疼痛（但无肿胀）；具有手部骨炎、滑膜炎或腱鞘炎指征（基于MRI）的成人患者，并以1：1的比例将其随机分配接受为期6个月的阿巴西普（n=50；每周皮下注射125 mg）或安慰剂（n=50）治疗。这些患者后续还接受了为期12个月的双盲、无药物、观察阶段。研究主要结局为6个月时炎症性MRI病变减少的患者比例。

分析结果显示，第6个月时，阿巴西普组和安慰剂组分别有57%和31%的患者表现出MRI亚临床炎症改善（绝对差异26.5%；95%CI 5.9~45.6；p=0.014）；阿巴西普组和安慰剂组分别有8%和35%的患者罹患类风湿关节炎（HR=0.14；95%CI 0.04~0.47；p=0.0016）。

值得一提的是，第18个月时（干预结束12个月后），阿巴西普组和安慰剂组之间在MRI亚临床炎症改善、类风湿关节炎进展方面仍然存在显著差异。具体而言，阿巴西普组和安慰剂组共有51%和24%的患者表现出MRI亚临床炎症改善（p=0.012）；阿巴西普组和安慰剂组共有35%和57%的患者罹患类风湿关节炎（HR=0.14；95%CI 0.04~0.47；p=0.018）。

无关节炎的患者比例达到92.8%！

n另外一项APIPPRA研究评估了阿巴西普治疗类风湿关节炎高风险个体的可行性、有效性和可接受性。APIPPRA研究是一项随机、双盲、多中心、平行、安慰剂对照、2b期临床试验，招募了伴有炎症性关节疼痛、ACPA和类风湿因子阳性的成人患者，并以1：1的比例将其随机分配接受为期12个月的阿巴西普（n=110；每周皮下注射125 mg）或安慰剂（n=103）治疗。这些患者后续还接受了为期12个月的随访。研究主要终点为患者出现临床滑膜炎（≥3个关节）或类风湿关节炎的时间。

分析结果显示，治疗期间，阿巴西普组和安慰剂组分别有6%和29%的患者达到了主要终点。在第12个月时，阿巴西普组中保持无关节炎的患者比例估计为92.8%，而安慰剂组为69.2%。第24个月（包括12个月的治疗和12个月的随访）时，阿巴西普组和安慰剂组分别有25%和37%的患者进展为类风湿关节炎。 

值得一提的是，治疗期间，与安慰剂组相比，阿巴西普组患者疼痛评分、机体功能性、生活质量水平、亚临床滑膜炎评分均明显改善。

论文强调，APIPPRA研究的结果表明，阿巴西普治疗可使类风湿关节炎高风险成人关节炎的发病风险降低。即使是停止治疗后，阿巴西普组的事件数量仍然低于安慰剂组，这表明阿巴西普治疗的疗效可持续至治疗结束后。不过，到第24个月时，两组患者的症状负担（包括生活质量、疼痛以及亚临床炎症水平）相似，这表明阿巴西普治疗的效果并未持续至治疗结束后的第12个月。

安全性方面，ARIAA研究中共有11例患者发生了12起严重不良事件（阿巴西普组4例患者；安慰剂组7例患者）。研究期间未有患者发生死亡；APIPPRA研究中，阿巴西普组共发生7例严重不良事件，而安慰剂组共发生11例（其中每组均发生1例死亡，被认为与治疗无关）。

整体而言，ARIAA研究表明，为期6个月的阿巴西普治疗即可改善高风险患者的MRI亚临床炎症水平、临床症状和类风湿关节炎进展风险，且阿巴西普的治疗效果在为期一年的无药物观察阶段持续存在。此外，APIPPRA研究同样表明，在类风湿关节炎的高风险阶段利用阿巴西普进行治疗干预是可行的，且安全性可接受。利用阿巴西普进行为期12个月的治疗可减少类风湿关节炎的进展风险，且疗效可持续至治疗结束后。

参考资料

[1] Juergen Rech et al. Abatacept inhibits inflammation and onset of rheumatoid arthritis in individuals at high risk (ARIAA): a randomised, international, multicentre, double-blind, placebo-controlled trial. THE LANCET (2024). Doi: 10.1016/S0140-6736(23)02650-8

[2] Abatacept in individuals at high risk of rheumatoid arthritis (APIPPRA): a randomised, double-blind, multicentre, parallel, placebo-controlled, phase 2b clinical trial. THE LANCET (2024). Doi: 10.1016/S0140-6736(23)02649-1

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