结直肠癌是全球范围内导致癌症死亡的主要原因之一，晚期转移性患者的五年生存率仅约15%。疾病本身及其治疗带来的毒副作用，严重影响患者的健康相关生活质量（HRQoL），表现为疲劳、疼痛和身体机能下降等多方面的生活质量受损。KRAS基因突变约发生于40%-50%的结直肠癌患者中，其中KRASG12C突变约占3%。虽然KRASG12C突变的预后意义尚未完全明确，但研究提示其可能导致较一般非G12C或野生型KRAS患者更差的临床结局。 对于化疗难治性转移性结直肠癌患者，传统标准晚线治疗虽能带来统计学上显著，但临床意义有限的生存获益。

索托拉西布是一种新型特异性不可逆KRASG12C抑制剂，已在非小细胞肺癌KRASG12C突变患者中显示其疗效。然而，单药索托拉西布在结直肠癌中疗效有限，主要因KRASG12C在结直肠癌中对其上游EGFR信号通路高度依赖。基于此，索托拉西布与EGFR抑制剂帕尼单抗联合使用成为潜在的有效治疗方案。 近期，III期临床试验CodeBreaK 300研究显示，索托拉西布960 mg联合帕尼单抗显著延长了化疗难治性KRASG12C突变转移性结直肠癌患者的无进展生存期（中位PFS 5.6个月对比2.0个月），患者的总体生存期也呈现非显著下降风险趋势。此外，两药联合治疗的安全性符合已知各自药物特征，常见不良反应为低镁血症和皮肤毒性。

本研究为多中心、开放标签、随机III期临床试验，纳入全球13个国家67个中心18岁及以上KRASG12C突变化疗难治性转移性结直肠癌患者。患者要求无KRASG12C抑制剂治疗史，先前接受过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗且病情进展，具备可测量病灶，ECOG体能状态评分为0-2。患者随机分为三组，1:1:1接受索托拉西布960 mg每日口服+帕尼单抗（6 mg/kg静脉每两周一次）、索托拉西布240 mg每日口服+帕尼单抗，或标准治疗（三氟嘧啶-替吡呋辛或瑞格非尼）。

随机分层因素包括既往抗血管生成治疗、转移性诊断至随机时间及ECOG评分。 PRO评估工具涵盖简易疲乏量表（BFI）评估疲劳最严重程度，简明疼痛量表（BPI）评估疼痛最严重程度，欧洲肿瘤研究与治疗组织生活质量问卷核心版30（EORTC QLQ-C30）中的全球健康状态-生活质量（GHS-QoL）和身体功能子量表，患者总体变化印象（PGIC）及功能性癌症治疗总量表（FACT-G）中单个副作用困扰项目（GP5）。问卷在治疗前基线、每个4周周期第1天及安全随访期间电子完成。主要分析聚焦于基线至第9周的变化。 数据采用混合效应重复测量模型估计最小二乘平均变化，时间到临床恶化（TTD）通过分层Cox比例风险模型及Kaplan-Meier曲线进行分析。未进行假设检验，所有PRO分析为探索性。

图：患者报告结局（PROs）终点的CONSORT流程图

结果显示，共160名患者随机分组，索托拉西布960 mg+帕尼单抗组53人，240 mg+帕尼单抗组53人，标准治疗组54人。三组基线患者特征均衡，女性占约51%，68%为白人，25%亚洲人。中位治疗持续时间分别为6.0个月、4.6个月及2.2个月。PRO问卷依从性较高，9周时接近80%。 第9周时，索托拉西布联合治疗组在疲劳最严重程度（−0.89与−0.58），疼痛最严重程度（−1.45与−1.14），GHS-QoL（9.43与6.49）及身体功能（5.38与6.34）等主要指标均优于标准治疗组，尤以疼痛缓解统计学意义显著。

图：按照治疗方案，从基线到第9周PRO量表得分的变化情况

TTD分析显示，索托拉西布两剂量联合帕尼单抗组多数PRO指标的临床恶化时间显著延迟，身体功能恶化风险降低（HR分别为0.52和0.33）。患者自感整体状态改善的比例在索托拉西布联合组明显高于对照组。 副作用困扰评价显示三组间无显著差异，说明尽管联合治疗引发更多皮肤毒性，但患者总体耐受性良好。

图：TTD的Kaplan-Meier曲线

综上，本研究首次系统报道KRASG12C突变化疗难治性转移性结直肠癌患者接受靶向联合治疗的患者报告生活质量，结果显示索托拉西布加帕尼单抗不仅改善了临床疗效，还在疲劳、疼痛、生活质量和身体机能等方面带来积极影响。尽管存在开放标签设计及样本量有限等局限，数据完整性和高依从性支持研究结果的可靠性。 结合以往研究，此联合用药方案有望成为晚线治疗新标准，为患者带来更好的生存和生活质量双重获益。未来研究可进一步探索长期随访及与新兴治疗手段的联合应用。

原始出处

Modest DP, Fakih M, Salvatore L, et al. Health-related quality of life in patients with KRAS^G12C-mutated chemorefractory metastatic colorectal cancer treated with sotorasib plus panitumumab or standard of care (CodeBreaK 300): results from a phase 3, randomised clinical trial. Lancet Oncol. Published online August 11, 2025. doi:10.1016/S1470-2045(25)00352-3

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