遗传性血管水肿（HAE）是一种常染色体显性遗传病，该病以反复发作的皮下或粘膜下水肿为主要临床表现。遗传性血管水肿的发病主要与C1酯酶抑制剂（C1-INH）水平降低有关：C1-INH缺乏（1型遗传性血管水肿）或C1-INH功能障碍（2型遗传性血管水肿）会导致缓激肽释放水平升高，并导致血管水肿的发生。

激肽释放酶是预防和治疗遗传性血管水肿发作的有效靶点。目前，血浆激肽释放酶抑制剂已获批用于遗传性血管水肿患者的长期预防。此外，一些早期试验显示，反义寡核苷酸疗法在降低血浆激肽释放酶总水平方面具有可观前景。尽管近年来相关治疗进展大大改善了遗传性血管水肿患者的管理，但这部分患者通常需要长期甚至终身用药以控制疾病。

去年3月，美国FDA批准了治疗遗传性血管性水肿的体内CRISPR疗法NTLA-2002的研究型新药（IND）申请。据悉，这也是“首个”获得美国FDA批准用于人体临床试验的LNP递送的体内CRISPR基因编辑疗法。近日，著名医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）重磅发表NTLA-2002治疗遗传性血管水肿成人患者的最新临床试验数据。

截图来源：NEJM

NTLA-2002是一种体内CRISPR基因编辑候选疗法，通过脂质纳米颗粒（LNP）以mRNA形式递送CRISPR-Cas9基因编辑系统，靶向敲除血浆前激肽释放酶基因（KLKB1），以永久性降低血浆中激肽释放酶活性，从而防止遗传性血管水肿的发作。当前这篇论文报告了NTLA-2002治疗遗传性血管水肿的1期剂量递增部分试验数据。

在这项试验中，入组患者接受25 mg、50 mg或75 mg剂量的NTLA-2002单次治疗。研究主要终点是NTLA-2002治疗的安全性特征。

整体而言，共有3例患者接受25 mg剂量的NTLA-2002，4例患者接受50 mg剂量的NTLA-2002，3例患者接受75 mg剂量的NTLA-2002。

安全性方面，在所有剂量水平下，患者最常见的不良事件是输液相关反应和疲劳。NTLA-2002给药后研究人员未观察到患者出现剂量限制性毒性作用、严重不良事件、3级或以上不良事件、需要引起临床警惕的实验室检查结果。

疗效方面，在基线评估和最后一次评估之间，接受NTLA-2002单次治疗的患者总血浆激肽释放酶水平呈剂量依赖性降低。其中，25 mg剂量组患者平均降低67%，50 mg剂量组患者平均降低84%，75 mg剂量组患者平均降低95%。

此外，在基线和主要观察期（第1周至第16周）之间，25 mg剂量组患者平均每月血管水肿发作次数减少91%，50 mg剂量组患者平均每月血管水肿发作次数减少97%，75 mg剂量组患者平均每月血管水肿发作次数减少80%。整体而言，在基线评估和最后一次评估之间，所有剂量组患者每月血管水肿发作次数平均减少95%。

总之，当前这项研究的结果表明，单次NTLA-2002治疗可强劲、剂量依赖性、持久地降低遗传性血管水肿患者的血浆总激肽释放酶水平，并且研究未观察到患者出现严重的不良事件。值得一提的是，研究人员在所有剂量水平下均观察到患者每月血管水肿的发作次数显著减少。

参考资料

[1] Hilary J. Longhurst et al. CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing of KLKB1 for Hereditary Angioedema. NEJM (2024). Doi: 10.1056/NEJMoa2309149

Tags： 发作次数最高减少97%！NEJM重磅：基因疗法为这种遗传病带来“治愈”可能！