研究背景

肺动脉高压（PH）与异常交感兴奋有关，导致右心室衰竭（RVF），心律失常和死亡。研究发现，在病理条件下，心脏交感神经传入负责向脊髓背角的心源性传输。在心脏应激期间，缓激肽等代谢物通过使中央末端的瞬时受体电位香草素1(TRPV1) 受体敏感并允许Ca2+流入释放P物质 (SP)和谷氨酸来刺激这些感觉传入神经元。这种兴奋性谷氨酸能突触传递激活投射到脊髓丘脑束中的二级神经元，最终通过传出通路导致交感神经兴奋。在交感神经反射的发展过程中，新基因表达谱的激活有助于信号神经元的兴奋性毒性和可塑性，已在整个外周和中枢神经系统（包括星状神经节、背根神经节、心脏固有神经元）中进行了记录和心肌梗塞后的胸脊髓(TSC)。同样，该研究假设在严重的PH和RVF中，从心肺神经元通过背根神经节到TSC背角的传入信号由TRPV1介导，从而导致TSC内的分子和转录组学变化。这些变化有助于信号神经元的可塑性，例如神经发芽、改变离子通道和受体的分布，甚至神经炎症和细胞死亡。因此，这会通过来自腹角的传出通路触发交感神经兴奋。全面描述因PH和相关RVF引起的TSC基因表达变化对于理解神经炎症、细胞凋亡和交感神经兴奋在PH进展中的作用至关重要。该研究假设PH与导致TSC特异性神经炎症和交感神经兴奋的心肺传入信号增加有关。此外，抑制TSC神经炎症可以挽救实验性PH和RVF。

研究方法和结果

该研究使用转录组分析和验证对MCT和Sugen/Hypoxia大鼠模型的严重PH-RVF的TSC进行了研究。MCT大鼠中的一组接受了每日脑脊液微胶质激活抑制剂米诺环素（200μg/kg/天）或PBS。末期进行了超声心动图和右心室导管插管，并进行评估，如实时定量逆转录PCR、免疫定位、微胶质细胞+星形胶质细胞计数和末端脱氧核苷酸转移酶dUTP尼克末端标记。通过ELISA测量血浆儿茶酚胺。

 

结果表明，在临床和临床前实验PH模型中都表现出增加的心肺感受信号。研究人员发现TSC中常见的失调基因和通路突出了神经炎症和细胞凋亡，并且在两个大鼠模型中均表现出交感神经兴奋。他们还验证了人类PAH的TSC中明显增加的微胶质细胞和星形胶质细胞激活以及CX3CL1表达。最后，米诺环素减轻了MCT大鼠中TSC神经炎症，抑制了微胶质细胞的激活，减少了促炎细胞因子，减轻了交感神经兴奋，并显著减轻了PH和RVF。

研究结论

野百合碱和Sugen/Hypoxia大鼠的严重PH和RVF与胸脊髓 (TSC) 特异性重塑和交感神经兴奋相关，两种模型之间存在显著重叠。多条通路富含促炎和促凋亡基因。几个常见的关键失调的 TSC基因在腰椎脊髓中没有变化。神经炎症在PAH患者的人胸脊髓样本中得到验证。鞘内注射米诺环素可挽救野百合碱大鼠的PH和RVF。PH模型的TSC转录组学特征表明神经炎症和细胞凋亡是实验性PH的核心，代表了新的治疗靶点。

研究临床意义

与肺动脉高压相关的神经炎症和交感神经亢进现象，该研究提出了靶向胸椎髓中的神经炎症和相关分子途径和基因可能为肺动脉高压和心衰提供新的治疗策略的观点。这些发现提供了一种新的理解和治疗肺动脉高压和心衰的途径，为未来开发新的治疗方法提供了方向。这些研究结果可能对肺动脉高压和心衰的患者具有重要的临床意义。

参考文献

Razee A, Banerjee S, Hong J, Magaki S, Fishbein G, Ajijola OA, Umar S. Thoracic Spinal Cord Neuroinflammation as a Novel Therapeutic Target in Pulmonary Hypertension. Hypertension. 2023 Apr 24. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.122.20782. Epub ahead of print. PMID: 37092338.

Tags： Hypertension：胸脊髓神经炎症作为肺动脉高压的新治疗靶点