肝细胞凋亡是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)中一种明确的细胞死亡形式，被认为是肝脏炎症和纤维化的主要原因。然而，NASH中抑制肝细胞凋亡的机制在很大程度上仍不清楚。该研究旨在探讨肝细胞CD1d在NASH中的抗凋亡作用。

2023年10月27日，南京医科大学周莎、苏川及陈晓军共同通讯在Journal of Hepatology在线发表题为“CD1d protects against hepatocyte apoptosis in non-alcoholic steatohepatitis”的研究论文，该研究发现在NASH患者和小鼠模型的肝细胞中CD1d表达显著降低。肝细胞特异性CD1d过表达和敲低实验共同证明，肝细胞CD1d保护肝细胞凋亡，减轻NASH小鼠的肝脏炎症和损伤。此外，在NASH患者的肝脏中观察到JAK2-STAT3信号的减少。

机制上，肝细胞上的抗CD1d交联诱导CD1d细胞质尾部酪氨酸磷酸化，导致JAK2的募集和磷酸化。磷酸化的JAK2激活STAT3，随后减少肝细胞的凋亡，这与抗凋亡效应物(Bcl-xL和Mcl-1)的增加和促凋亡效应物(切割-caspase 3/7)的减少有关。此外，抗CD1d交联可有效防止Fas或ConA介导的小鼠肝细胞凋亡和肝损伤。总之，该研究在肝细胞中发现了一个以前未被识别的抗凋亡CD1d-JAK2-STAT3轴，该轴赋予肝保护作用，并强调了肝细胞CD1d定向治疗NASH肝损伤和纤维化的潜力，以及与肝细胞凋亡相关的其他肝脏疾病。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是世界范围内最常见的慢性肝病，估计全球患病率为20-30%，范围从非酒精性脂肪性肝病(NAFL)到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。多达25%的NASH患者可能会发展为纤维化和肝硬化，并出现严重的并发症，包括肝细胞癌和肝衰竭。

从NAFL到NASH的进展以脂肪堆积和肝脏炎症增加为特征，导致细胞凋亡，这是NASH中定义明确的细胞死亡形式。肝细胞凋亡在NASH患者和动物中显著增加，与疾病严重程度呈正相关，被认为是NASH的病理标志之一。肝细胞凋亡的内在和外在途径在NASH期间的肝脏病理进展中起关键作用。脂肪毒性是NASH的主要特征，可引起细胞损伤和肝细胞凋亡，通过激活和吸引炎症细胞被认为是NASH肝脏炎症的主要原因。由此产生的肝细胞凋亡小体也是肝星状细胞刺激肝纤维化的重要激活剂。

缺乏凋亡性caspase(如caspase-3)的小鼠在NASH中可防止肝损伤和纤维化。重要的是，使用caspase抑制剂(如VX-166和IDN-6556)抑制细胞凋亡已被证明可以减少小鼠NASH模型中的肝损伤和纤维化。很少有抗凋亡药物进入NASH治疗的临床试验。半胱天冬酶抑制剂GS-9450和emricasan已被证明可降低NASH患者的丙氨酸转氨酶。然而，在肝脏病理状况(如NASH)中抑制肝细胞凋亡的分子机制在很大程度上仍不清楚。

文章模式图（图源自Journal of Hepatology ）

CD1d在多种造血专职抗原提呈细胞上表达，包括树突状细胞、巨噬细胞和B细胞。在NASH患者和小鼠中，浆细胞样树突状细胞上的CD1d呈现脂质抗原，激活NKT细胞，促进纤维化并加剧NASH期间肝脏病理进展。值得注意的是，CD1d也在广泛的非造血组织细胞上表达，包括肠上皮细胞和肝细胞。最近的证据表明，肝细胞通过CD1d依赖性诱导NKT细胞凋亡参与控制肝脏炎症。此外，研究表明CD1d通过在环境刺激下启动细胞内反向信号传导来发挥细胞类型特异性效应，而不依赖于脂质抗原向NKT细胞的递呈。然而，内在的肝细胞特异性CD1d信号是否发挥肝保护作用需要解决。

基于临床相关性和实验证据，该研究探讨了肝细胞CD1d在NASH肝脏病理进展中的作用。该研究在肝细胞中发现了一个以前未被识别的抗凋亡CD1d-JAK2-STAT3轴，它具有肝保护作用和潜在的临床意义。

参考消息：

https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(23)05225-X/fulltext

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