MZL的替代指标

边缘区淋巴瘤（MZL）分成三种亚型，黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤、淋巴结MZL和脾脏MZL，结外边缘区淋巴瘤 (EMZL)也称为粘膜相关淋巴组织 (MALT) 淋巴瘤，是最常见的 MZL 亚型，约占 MZL 的50-70%。

由于MZL的自然惰性病程，其药物开发面临很多问题：总生存期 (OS) 越高，越难将其用作主要终点（由于每组的预期事件数量较少，因此需要的患者数量或随访持续时间非常多），在需要长期随访的研究人群中非癌症死亡的竞争风险越高，且相关的失访风险越高；试验时间越长，研究成本越高；监管机构在许多癌症亚型中使用比 OS 更早的终点来授予加速批准，但并没有得到替代指标统计学证明的支持。而合理的替代指标可提供实验干预如何影响主要结局（称为真实结局）的信息，从而可能取代主要结局，并缩短试验持续时间。

基于2期研究的早期客观缓解（ORR）和完全缓解（CR），多个BTK抑制剂的MZL适应症已获得审批，但CR仍并非MZL已验证的替代标志物。此外据报道，24个月内早期进展（POD24）是MZL的不良预后标志物。由于替代标记物须有预后性，包含24个月的 CR 和 PFS 信息的临床标志物自然成为候选的替代标记物。除24个月时的CR（CR at 24 months，CR24，定义为24个月时的 CR 率）外，最初假设认为24个月至 CR 时间 (24-month time to CR，TTCR24，定义为从随机化至首次 CR 的时间，并在24个月时删失)可作为至事件时间的终点，将采集比 CR24 更多的信息，尤其是关于早期达到 CR 的信息。

《Blood》近日发表一项研究，基于单个研究（IELSG19，NCT00210353)评价了TTCR24和CR24是否可作为8年 PFS 的有效替代标志物。

研究方法

IELSG19研究是一项开放标签、随机 III 期研究，纳入EMZL 患者以评估利妥昔单抗-苯丁酸氮芥两药治疗 (n=132) 相对于利妥昔单抗单药治疗 (n=138) 和苯丁酸氮芥单药治疗 (n=131) 的获益。主要终点为8年PFS率，选择PFS是因为它是MZL中3期研究的常用终点。

本次分析探索了早期CR 的两种候选标志物作为替代指标，即TTCR24（定义为从随机化至首次 CR 的时间，并在24个月时删失）和CR24（定义为24个月时的 CR 率）。在 ISGEL19 研究中，在治疗开始后第7周、治疗结束时（第25周）、然后每4个月一次共2年、然后每6个月一次共3年、然后每年一次根据 NCI 非霍奇金淋巴瘤标准化缓解标准进行缓解评估。

研究结果

IELSG19 研究在 PFS 方面获得阳性结果，证明了接受两药治疗而非单药治疗对 EMZL 患者的获益 (HR=0.60，p=0.003)。在整个随访期间共观察到160例事件（两药治疗组 34% vs 单药治疗组43%），其中78例 (19%) 和153例 (38%) 分别发生在随机化后2年和8年内。

401例患者中264例 (66%) 在前24个月达到CR，其中222例 (84%) 保持CR，27例 (10%) 在24个月（M24 ）时进展（7例患者在 M24 前失访）。两药治疗患者中 CR 随时间的累积发生率显著较高（HR=1.75；p<0.001，见图1）。

多状态模型的结果也加强了早期 CR 作为候选替代标志物的相关性。在治疗开始至8年随访期间，接受两药治疗的患者（平均6.90年，SE 0.23）的 CR 平均时间比接受单药治疗的患者（平均6.09年，SE 0.24）长9.7个月，p=0.01。校正 MALT-IPI 评分后，与单药治疗组相比，两药治疗组患者的 TTCR 更短（中位0.48年vs 0.60年；HR=1.73；p<0.001）、PFS更长（未达到中位数vs 8.35年；HR=0.54；p=0.02）（表1和图2）。

总体而言，两药治疗组的 CR24 率较高 (72% vs 47%)、TTCR24较短（3.8个月）、8y-PFS较长（11个月）（基于受限中位生存时间[restricted mean survival time，RMST]的估计值，见表2）。

替代指标分析

使用Parast 等的方法，TTCR24 阐明的治疗对 8y-PFS 影响的估计比例为95%，其中 PFS24 阐明了75%。因此，使用 TTCR24 而非 PFS24 提供的增量值为20%（见表3）。

使用Vandenberghe等的中介分析，CR24介导了90%(95%CI：0.51,2.22) 的 PFS 治疗效应。值得注意的是，自然间接效应风险比随时间推移显著，即在整个随访期间其下限>1（第8年RR 1.26）。

总结

该研究是首次在 MZL 领域进行替代指标分析。基于两种经验证的单研究方法，作者发现 TTCR24 和 CR24 是 EMZL PFS 的良好替代标志物。该研究中替代者阐明的比例高于80%，这是关于替代有效性的公认阈值。

根据近期的系统性回顾，PFS是MZL的3期研究中最常用的主要终点，而使用 TTCR24 或 CR24 作为主要终点而非 PFS 将大大缩短EMZL 患者的临床试验所需的随访期。CR24 和 TTCR24 是一线 EMZL 治疗中经验证的 PFS 替代标志物，可以作为 PFS 的有效协同主要终点用于随机试验。由于可以依赖 CR24 和 TTCR24 来预测临床获益，因此它们的使用可以加速治疗开发，并证明监管机构授予加速批准的合理性。

参考文献

Bommier C,et al. Early Complete Response as Validated Surrogate Marker in Extranodal Marginal Zone Lymphoma Systemic Therapy.Blood . 2023 Oct 6:blood.2023020984. doi: 10.1182/blood.2023020984.

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