原发性免疫性血小板减少症(ITP)是一种自身免疫性出血性疾病，其中巨噬细胞起关键作用。哺乳动物不育-20样激酶4 (MST4)是生发中心激酶STE20家族的一员，已被证明是炎症的调节剂。MST4是否参与ITP巨噬细胞依赖性炎症尚不清楚。

2023年10月13日，复旦大学程韵枫、周兆才及陈浩共同通讯在Cellular & Molecular Immunology在线发表题为“MST4 kinase regulates immune thrombocytopenia by phosphorylating STAT1-mediated M1 polarization of macrophages”的研究论文，该研究发现MST4激酶通过磷酸化STAT1介导的巨噬细胞M1极化来调节免疫性血小板减少症。在ITP患者扩大的M1样巨噬细胞中，MST4基因表达水平升高，在高剂量地塞米松治疗后缓解的患者中，这种升高的MST4表达恢复到基础水平。THP-1来源的M1巨噬细胞中MST4基因的表达显著升高。

MST4的沉默降低了M1巨噬细胞标志物和细胞因子的表达，吞噬功能受损，而过表达MST4可增强吞噬功能。在被动ITP小鼠模型中，巨噬细胞特异性缺失Mst4可减少脾脏和腹腔灌洗液中M1巨噬细胞的数量，降低M1细胞因子的表达，促进FcγRIIb在脾巨噬细胞中的优势，从而改善血小板减少症。MST4的下调直接抑制了巨噬细胞M1极化所必需的STAT1磷酸化。总之，该研究阐明了MST4激酶在ITP病理中的关键作用，并确定了MST4激酶是难治性ITP的潜在治疗靶点。

原发性免疫性血小板减少症(ITP)是一种获得性自身免疫性出血性疾病，其自身抗体活化的血小板在脾脏和/或肝脏中被巨噬细胞过早清除。异常的免疫反应和缺陷的免疫耐受，包括Th1/Th2平衡失衡、调节性T细胞(Tregs)缺陷和细胞毒性T细胞的异常激活，被认为在ITP的发病机制中起着至关重要的作用。

巨噬细胞在先天免疫应答和适应性免疫应答中都发挥着多重作用，可根据环境刺激分化为经典活化的M1型巨噬细胞或交替活化的M2型巨噬细胞。在干扰素调节因子5 (IRF5)、转录信号传导和激活因子1 (STAT1)、IRF3等关键转录因子的诱导下，M1巨噬细胞表达高水平的促炎细胞因子，吞噬病原体，诱导强致病性Th1和Th17反应。免疫抑制M2巨噬细胞产生抗炎细胞因子并指导Th2反应。

在ITP患者的脾脏和儿童ITP患者的外周血中观察到M1巨噬细胞的大量扩增，但其在ITP中的具体作用尚未完全阐明。巨噬细胞通过Fcγ受体(Fcγ Rs)吞噬IgG-opsonized的血小板，Fcγ受体包括激活和抑制Fcγ Rs。微调激活和抑制FcγR平衡对于清除病原体-IgG复合物和抑制继发于免疫复合物相关炎症的加剧的促炎细胞因子风暴至关重要。在ITP患者中观察到激活和抑制性FcγR之间的不平衡。

MST4通过磷酸化STAT1促进M1巨噬细胞的发育（图源自Cellular & Molecular Immunology）

哺乳动物不育-20样激酶4 (MST4)，又称丝氨酸/苏氨酸激酶，属于STE20样激酶的生发中心激酶(GCK) III。MST4在不同的生理条件和疾病中发挥着不同的作用。之前报道过MST4通过调节TLR4信号通路中的TRAF6活性来调节巨噬细胞依赖性炎症。此外，MST4可以调节炎症反应中IκBα、ERK、JNK和dectin-1/p-Syk信号通路的活性。然而，MST4在巨噬细胞相关ITP病理中的潜在作用仍有待研究。该研究确定了ITP患者循环M1巨噬细胞的病理特征，阐明了MST4激酶在ITP病理中的关键作用，并确定了MST4激酶是难治性ITP的潜在治疗靶点，从而提供ITP的发病机制和新的治疗策略。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41423-023-01089-8

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