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周一,Gossamer Bio提交的一份SEC文件显示,由于研究中发生了两名患者死亡,FDA已经对其BTK抑制剂GB5121进行了部分临床搁置。
BTK抑制剂造成两名患者死亡
GB5121是公司自主研发的BTK抑制剂,此前正在一项CNS 淋巴瘤中进行 Ib / II 期试验。
文件显示,FDA将其暂停是因为发生了严重不良事件,包括“心房颤动,猝死事件和致命的颅内出血”,其中出现了两名患者死亡。
在公布的全年财报中,公司表示出于“益处/风险状况”,它已停止该项研究。公司表示,“根据迄今为止观察到的收益/风险状况以及支持 seralutinib 计划的资源优先顺序,”它决定停止参加名为 GB5121 的 BTK 抑制剂的试验。
接下来,Gossamer 计划与该试验的数据审查委员会讨论可用数据,以确定下一步。
目前,Gossamer Bio打算集中资源投入到seralutinib的后续研究中去。该药物是一种小分子PDGFR/CSF1R/c-KIT激酶抑制剂,在临床开发中用于治疗PAH(肺动脉高压),预计2023年下半年进入到临床III期试验。
Gossamer Bio管线
全球BTK抑制剂概览
截至2022年底,全球共有5款BTK抑制剂上市,其中1款为第一代BTK抑制剂,其余4款为第二代BTK抑制剂。
已上市共价BTK抑制剂对比(图源:肽研社)
第一代BTK抑制剂
2013年,全球首个BTK抑制剂伊布替尼上市,它可以与BTK C481(Cysteine481)位点发生不可逆结合而发挥作用。作用于肿瘤细胞时,它主要是通过抑制BTK激酶来抑制BCR信号通路,从而抑制恶性增殖的B细胞的生长和转移。
第二代BTK抑制剂
第一代BTK抑制剂的脱靶效应会引发房颤及高血压等副作用,于是,安全性更好的第二代BTK抑制剂应运而生。
第二代BTK抑制剂提高了选择性,减轻了脱靶效应,目前我国国产的两款BTK抑制剂都为第二代BTK抑制剂,分别来自百济神州与诺诚健华。
从财报来看,2022年两款国产BTK抑制剂市场表现都不俗。
2月27日,百济神州披露2022年业绩,全年产品收入达13亿美元,同比增长97.9%,其中核心产品泽布替尼全球销售额达5.647亿美元,同比增幅高达159%。
3月28日,诺诚健华发布2022年业绩报告。报告期内,公司营收约6.25亿元,同比减少40.04%。其中奥布替尼收入约5.66亿元,较上年同期上涨163.6%。主要由于奥布替尼纳入国家医保后加速放量。
第三代BTK抑制剂
1月27日,礼来的BTK抑制剂Pirtobrutinib获FDA加速批准上市,用于三线及以上治疗(包括接受其他BTK抑制剂治疗)成人复发难治性套细胞淋巴瘤。临床试验显示,既往接受过共价BTK抑制剂患者的总体缓解率达到50%,其中13%的患者达到完全缓解。
Pirtobrutinib 分子结构式
与目前上市的共价BTK抑制剂不同,pirtobrutinib不与C481产生共价结合,因此不会受到耐药C481突变对活性造成的抑制,有望克服共价BTK抑制剂的耐药性。
这是全球首个且唯一获批的非共价(可逆)BTK抑制剂,标志着第三代BTK抑制剂成功面世,至此,全球共有6款BTK抑制剂成功上市。
2022年,礼来与信达生物深化合作,礼来授予信达生物享有Pirtobrutinib未来在中国大陆商业化权利的优先谈判权。
SUMMARY 小结 随着礼来的pirtobrutinib问世,该领域正式迈入第三代高选择性非共价BTK抑制剂时代。
bioSeedin致力于为生物医药行业提供更好的交流互动与知识平台,为全球项目与资产交易提供优质服务。目前,有高选择性非共价 BTK 抑制剂寻求转让或合作开发,已启动毒理、药理、安全性研究
(1) 抑制作用明显(In vitro):在激酶水平对BTK、C481S突变BTK有强抑制作用;对BTK和C481S突变的磷酸化均有明显抑制作用;体外活性明显优于临床三期药物ARQ-531及上市药物伊布替尼。
(2) 靶点选择性高(In vitro):在具有靶点高度选择性以及脱靶效应低的特点,针对目前跟不良反应相关的激酶如EGFR、ITK、TEC活性有更高的IC50值或无抑制作用。
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