4号染色体（NSD2基因）和14号染色体（IgH位点）之间的易位事件称为t(4；14)，在新诊断多发性骨髓瘤 (NDMM) 中的检出率为11-15%，是公认的高危因素，然而事实上，有报道认为只有约30-40%的t(4；14) 患者是临床高危因素。

近日《Blood》发表了一项研究，Nicholas Stong等分析了258例t(4;14)（N = 153实验队列，N = 105验证队列）和183例非t(4;14) NDMM患者，分析全基因组测序 (WGS) 和转录组（RNA测序）与相关临床数据。里程碑生存分析表明，仅有约25%的t(4；14) 患者的总生存期 (OS) < 24个月。

作者通过患者亚组的比较分析进一步确定了与该不良结局相关的生物标志物，包括位于 NSD2 基因的易位断裂点和 IGH-NSD2 融合转录本的表达。根据三个不同断裂点指定为：“无破坏”（位于NSD2上游，45.5%的患者）、“早期破坏”(断裂点位于NSD2基因转录和翻译起始位点中间，23.5%的患者) 和“晚期破坏”（位于NSD2基因内翻译起始位点下游，31%的患者）。

实验队列显示，基于 DNA 断裂点的位置，患者OS存在显著差异（mOS 28.6“晚期破坏”vs 59.2“早期破坏” vs 75.1个月“无破坏”），且这一结果也可在独立验证数据集重复。同时，单变量和多变量分析提示，高危标志物如del17p、1qAmp和1p可独立导致t(4;14)MM患者预后不良。

作者认为，基于3个断裂点区域的风险分层优于先前的 NSD2 截断亚型（truncated isoforms），因此NSD2断裂点分析是识别高危t(4；14) 患者的下一个方向。可以通过使用基于 NGS或 PCR 的方法来识别高危 t(4;14) 患者，代替目前基于 FISH 的方法。

但Bruno Paiva和Maria-Jose Calasanz教授同期评论认为：NGS或基于PCR的方法来表征高危t(4；14) 并非常规进行，许多研究小组支持通过靶向测序逐步替代核型分析和FISH。本研究表明，这样的替代不仅可以使用单一检测方法研究更多的基因改变，还可详细描述特定异常的特征，以改善 MM 的风险分层，因此靶向测序应分析 NSD2 基因易位断裂点的坐标，本研究作者已经说明了为什么以及如何做，这非常值得称赞。

参考文献

1. Nicholas Stong,et al. The location of the t(4;14) translocation breakpoint within the NSD2 gene identifies a subset of patients with high-risk NDMM.Blood . 2023 Mar 30;141(13):1574-1583. doi: 10.1182/blood.2022016212.

2. Bruno Paiva, Maria-Jose Calasanz .Highs and lows of t(4;14) in multiple myeloma.Blood . 2023 Mar 30;141(13):1500-1502. doi: 10.1182/blood.2022018007.

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