KRAS 是实体瘤中最常见的癌基因之一，大约 30% 的肿瘤都存在 KRAS 突变，包括 胰腺癌，结肠癌和 肺癌。在肺癌中，约25%的非小细胞肺癌存在KRAS基因突变，而这种基因突变往往预示着预后不良。然而，KRAS 靶向药较为稀少。在 KRAS 基因突变中，有 97% 发生在 12 号或 13 号氨基酸残基，包括 G12C、G12D、G13D 等，G12C 突变最常见。KRAS G12C 突变约发生在 15% 的肺腺癌 (NSCLC 最常见亚型)、3% 的大肠癌和 2% 的胰腺癌中。

KRAS基因突变类型

KRAS基因里最为常见的突变是G12C突变（占比40%），其次是G12V突变（占比18-21%）和G12D突变（占比17-18%）。

很长时间以来，我们认为KRAS基因突变不大可能有靶向药，但随着Sotorasib（AMG510）和Adagrasib（MRTX849）相继获批，KRAS基因突变正式迎来了靶向药。

今天我们给大家介绍一款新药，garsorasib（代号D-1553）。由 InventisBio 公司开发的一种新型、有效且具有口服生物利用度的 KRAS G12C 抑制剂。

在临床前的研究中，这款备选靶向药具有很好的生物利用度，入脑效果也不错。 garsorasib是一种有效的 KRAS G12C 抑制剂，其 IC50 值为 10 nM。Garsorasib 具有研究胰腺癌、子宫内膜癌、结直肠癌或肺癌 (非小细胞肺癌) 等多种癌症的潜力。

 

图 . Garsorasib 的结构

D-1553的神奇效果

 在一项针对携带 KRAS G12C 突变的晚期或转移性实体瘤患者的 I 期国际多中心试验中，D-1553 在 22 名患者中进行了评估，耐受性良好，没有任何剂量限制性毒性。 在 21 名可评估患者中，确认的肿瘤客观缓解率（ORR）为 19.0%，疾病控制率（DCR）为 85.7%。 在低至每天 300 毫克的剂量水平下即可观察到肿瘤反应。 在另一项针对携带 KRAS G12C 突变的 NSCLC 患者的研究中，一组 59 名患者被纳入分析，其中 52 名可评估肿瘤反应。 分别实现了 40.4% 的 ORR 和 90.4% 的 DCR。 这些患者患有晚期或转移性癌症，其中大多数接受过两线或多线全身抗癌治疗。

最近该药在中国完成了1期临床试验，结果与以往相似。

2021年6月至2022年3月，一共有79名之前接受过治疗但是病情进展的患者入组，这些患者都有KRAS基因的G12C突变，中位随访时间为8.8个月。

一期临床试验主要是验证药物的安全性，以及探索什么剂量用药最合适。这些患者服药的剂量有四种：每天一次，每次600毫克或1200毫克；或者每天两次，每次400毫克或600毫克。

在后面的剂量扩展研究里，患者每天接受两次药物，每次服药600毫克。这些患者中有38%出现了三级以上的不良反应，但是大多数是可控的。

患者使用药物后疗效情况

在74名可以评估疗效的患者中，有30名患者的病灶显著缩小，达到了临床缓解。有38名患者病情稳定，也就是肿瘤病灶缩小没有超过30%但是也没增大超过20%，这部分患者也是受益于治疗的。确认的治疗应答率为40.5%，而疾病控制率高达91.9%。 中位 PFS 为 8.2 个月，中位 DOR 为 7.1 个月。 在 62 名可评估推荐 2 期剂量 (RP2D) 反应的患者中，24 名患者出现 PR（ORR，38.7%），32 名患者出现 SD（DCR，90.3%）。 中位 PFS 和 DOR 分别为 7.6 个月和 6.9 个月。 在脑转移患者中，ORR 和 DCR 分别为 17% 和 100%。

安全性方面

在总共 79 名接受治疗的患者中，75 名患者 (94.9%) 报告了与治疗相关的不良事件，其中 30 名患者出现 3 级或 4 级事件 (38.0%)。 大多数不良事件是可控的，患者对研究治疗的耐受性良好。 在 74 名可评估疗效分析的患者中，30 名患者有部分反应（PR），38 名患者病情稳定（SD），确认的 ORR 和 DCR 分别为 40.5% 和 91.9%。

参考文献：

Li Z, Song Z, et al., D-1553 (garsorasib), a Potent and Selective Inhibitor of KRASG12C in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer: Phase I Study Results, J Thorac Oncol  . 2023 Mar 20;S1556-0864(23)00196-X.

Tags： 新一款KRAS基因靶向药garsorasib，对NSCLC的KRAS G12C突变患者疾病控制率高达90%！