『疼痛』是一种与实际或潜在组织损伤相关的令人不愉快的感觉和情绪体验，是人这一生都会经历的一种痛苦感觉。急慢性疼痛会严重影响人们的机体健康和生活质量，我国慢性疼痛的患病人数也逐年增多。

目前所知的疼痛治疗药物和技术方法是多种多样的，但万变不离其宗，镇痛靶点的选择始终是疼痛治疗的基石。

既往最为大家熟知的是阿片类镇痛靶点，通过作用阿片受体对中枢和外周神经系统起到疼痛缓解作用。比较常见的受体包括μ受体、κ受体、δ受体以及伤害感受性阿片类肽受体（NOP），这是临床上治疗中重度疼痛最常用的镇痛靶点。

『阿片类受体』虽然镇痛效能很强，同时也暴露出了诸多问题，使得很多非阿片类镇痛靶点受到重视和发展，为未来止痛之路开辟了更多方向。

一. 大麻素系统

『内源性大麻素』系统参与外周初级传入神经元、脊髓背角以及多个脑区的疼痛信号调控，因此通过促进内源性大麻素释放或使用外源性大麻素配体可发挥一定的镇痛作用。

基础研究表明大麻素系统对炎症性及神经病理性疼痛具有镇痛作用，此外还可以与其他药物产生协同作用。

Nabiximols（sativex）是一种人工合成的大麻素口腔喷雾剂，在国外被批准用于治疗癌症相关疼痛，也可用于多发性硬化症病人的肌肉痉挛性疼痛和神经病理性疼痛，目前还未引入到国内市场。

二. α2肾上腺素受体

伤害性刺激可激活脑干肾上腺素能抑制通路，α2肾上腺素受体可抑制谷氨酸和其他兴奋性神经递质释放，从而介导在脊髓背角抗伤害感受作用；其次还可以降低神经兴奋性，抑制疼痛信号传递。

外周使用α2肾上腺素受体激动剂可减弱生理状态下的疼痛反应性，并能缓解炎性痛和神经病理性疼痛。中枢神经系统中，去甲肾上腺素能下行通路主要通过激活脊髓α2肾上腺素受体对脊髓伤害感受性神经元产生抑制作用，从而抑制疼痛信号传导和脊髓背角神经元的过度兴奋。

α2肾上腺素受体激活可通过调节小胶质细胞和巨噬细胞功能，减少促炎细胞因子的表达，调节炎症平衡，从而发挥镇痛作用。

国外正在开发的一种鼻内制剂已经进行到了第二阶段试验，对术后疼痛可起到显著的镇痛作用，同时伴有一些不良反应，如血压下降和心动过缓，目前还未进入市场应用。

三. 趋化因子受体

『趋化因子家族』与神经系统和疼痛信号传导密切相关，研究显示趋化因子的负性调控或趋化因子及其受体信号通路的阻断具有一定的镇痛作用，有些受体阻断还可增强阿片类药物镇痛效力，减少阿片类药物诱导痛觉过敏现象。

AZD2423是一种选择性CCR2拮抗剂，基础研究显示能降低动物模型的神经病理性疼痛，但对带状疱疹后神经痛的患者未显示镇痛作用。趋化因子受体制剂是新型镇痛药物研发的潜在靶点，但目前临床证据有限。

四. 血管紧张素2型受体（ATR2）

研究表明『ATR2拮抗剂』在神经病理性疼痛和慢性炎性痛中具有镇痛作用，当ATR2被激活时，TRPV1离子通道活性增强，机体出现热痛过敏的临床表现。

ATR2拮抗剂EMA300可能通过抑制 p38MAPK 和 ERK-MAPK信号通路缓解神经病理性疼痛，这也提示血管紧张素受体信号传导参与神经病理性疼痛的过程。

Spinifex制药公司开发了一种高选择性的AT2R抑制剂 EMA401，遗憾的是目前终止了II 期临床试验，研究发现 AT2R可能不是神经性疼痛的适当靶点，抑制可能是有害的，其背后的具体机制需要进一步研究。

五. 离子通道型受体

『离子通道』是药物研发的重要靶点，目前已知参与疼痛调控的离子通道有瞬时感受器电位香草酸受体1 (TRPV1) 通道、钠离子通道、钾离子通道和钙离子通道等。

TRPV1对辣椒素和有害刺激敏感，多项研究证实TRPV1在癌症、神经性、术后和肌肉骨骼疼痛慢性疼痛的临床前模型中是治疗靶点，针对TRPV1的药物具有疼痛调控作用。

与疼痛相关的电压门控钠离子亚型主要是 Nav1.3、Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9。Nav1.8和Nav1.9电压依赖性钠通道主要在初级痛觉感受器中高度表达，Nav1.7电压依赖性钠通道在外周感觉和交感神经元中广泛分布，这些都是潜在的疼痛调控靶点。

『卡马西平』是临床常用的钠离子通道阻滞剂，但缺乏特异性，治疗过程中常伴随较多的不良反应，大量新型的钠离子通道阻滞剂具有更高的特异性，在保证疗效的同时病人耐受性良好，不良反应少。

目前『普瑞巴林』临床应用广泛，它与中枢神经系统中电压门控钙离子通道的辅助亚基相结合而起到一定的镇痛作用，此外阻断 Cav2.2 和 Cav3.2 通道也是新兴可行的镇痛靶点。

六. 神经生长因子抗体（NGF）

既往研究发现注射神经生长因子受体（NGF）会引起非炎性、持久的热痛觉过敏和机械性痛觉过敏，同时在多种神经病理性疼痛的动物模型神经系统中均出现NGF水平增加。

因此开发出的单克隆NGF抗体可以通过选择性靶向结合并抑制NGF发挥镇痛作用，目前已经进入临床试验的药物如Tanezumab、Fasinuab和Fulranumab。

NGF抗体是一种新型非阿片类慢性神经病理性疼痛治疗药物，有望使当前药物缓解不佳的神经病理性疼痛患者从中获益，但临床疗效未来仍需要不断深入研究。

七. WNT信号通路阻滞剂

WNT介导的信号传导通路在神经病理性疼痛的发生中扮演了重要角色，主要通过调节神经系统发育过程中神经轴突的再生等发挥作用。

目前WNT信号转导通路的临床研究较少，目前研究大部分仍停留在动物实验阶段，但作为疼痛治疗的一个潜在新靶点具有一定的应用前景，值得继续研究。

八. 线粒体靶向抗氧化剂

线粒体产生的活性氧与内源性抗氧化剂处于平衡状态，而当线粒体损伤时，打破正常的平衡状态，产生氧化应激反应，可引起组织细胞的损伤，导致神经病理性疼痛的产生。

『线粒体抗氧化剂』虽然仍未进入临床试验阶段，但其在疼痛治疗上具有广阔前景，值得继续探索。

参考文献

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[3] Cohen SP, Vase L, Hooten WM. Chronic pain: an update on burden, best practices, and new advances[J]. Lancet, 2021, 397(10289):2082-2097.

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