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越来越多的证据表明,锌在胰岛素分泌和葡萄糖代谢中起着至关重要的作用。众所周知,增加锌摄入量可以改善糖尿病前期或2型糖尿病患者的血糖水平,而锌转运蛋白发生突变的人患糖尿病的风险也会降低。然而,锌如何影响全身血糖水平和糖尿病风险的机制仍不清楚。
近期,发表在eLife杂志的一项研究揭示了人体锌水平与 2 型糖尿病和脂肪肝风险之间的机理联系。这一研究极大推进了人们对锌在新陈代谢中作用的认识。
在这项研究中,研究者对大量人群进行了最先进的遗传分析,并对非酒精性脂肪肝和2型糖尿病的潜在治疗靶点进行了全面的研究,从而提供了确凿的证据。研究发现了一种罕见的突变,这种突变会导致一种被称为 SLC39A5 的锌转运蛋白功能缺失,并与循环锌水平升高有关。
为了进一步证实该研究结果,研究者对欧洲和美国的四项多种族研究进行了荟萃分析,研究了 SLC39A5 功能缺失突变与 2 型糖尿病的关系,这些研究共涉及 62,000 多例糖尿病病例和 518,000 多名健康对照者,并证实SLC39A5 功能缺失突变携带者体内循环锌水平升高,与糖尿病风险降低有关。
在确定 SLC39A5 是锌与糖尿病之间的重要临床联系之后,研究者通过基因工程小鼠进行研究。不出所料,这些小鼠血液和组织中的锌含量都升高了。当给小鼠喂食高脂肪、高果糖饮食以诱发肥胖时,与对照组相比,空腹血糖显著降低。SLC39A5 的缺失还导致胰岛素抵抗的减少—胰岛素抵抗是糖尿病的标志,在这种情况下,机体无法从血液中摄取葡萄糖并对胰岛素信号做出反应。
鉴于糖尿病通常与非酒精性脂肪肝同时发生,研究者又探讨了 SLC39A5 的缺失是否也能保护肝脏。正如所希望的那样,缺乏SLC39A5的小鼠肝脏中脂肪堆积较少,肝脏损伤的血液标志物也较少。此外,与对照组相比,缺乏SLC39A5但摄入高脂肪、高果糖饮食的小鼠肝脏中的脂肪堆积也更少,胰岛素敏感性也有所提高。
缺乏SLC39A5的小鼠肝脏出现的改善促使研究人员研究SLC39A5的缺失是否能防止非酒精性脂肪肝发展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH),这是一种更严重的肝脏炎症,会导致潜在的不可逆瘢痕(纤维化)。研究者用高脂肪、高胆固醇饮食诱导小鼠患上非酒精性脂肪性肝炎,并发现肝损伤、体重、空腹血糖和肝纤维化的标志物都有所增加。相比之下,缺乏SLC39A5的小鼠的肝损伤指标、空腹血糖都有所降低,肝脏炎症和纤维化也有所改善。
“我们的研究首次提供了遗传学证据,证明了锌对高血糖的保护作用,并揭示了这种作用的机理基础。”研究者总结说。"这种SLC39A5的缺失或成为糖尿病治疗的一种有效又安全的靶标。如果可以开发出一种模拟这种突变的保护作用的药物,则可以保留β细胞功能并维持糖尿病患者的胰岛素分泌能力。
原始出处
Shek Man Chim et al, Genetic inactivation of zinc transporter SLC39A5 improves liver function and hyperglycemia in obesogenic settings, eLife (2023). DOI: 10.7554/eLife.90419.1
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