编者按

2023年第28届欧洲血液学协会大会（EHA）已于2023年6月8日-11日在德国法兰克福圆满召开。作为欧洲血液学领域规模最大的国际性会议，本次会议汇集多项前沿及重磅研究成果。

由郑州大学第一附属医院生物细胞治疗中心张毅教授牵头的“CD19/BCMA双靶点FasTCAR-T疗法GC012F治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者的首次人体研究的最新结果”入选口头报告。梅斯医学特邀张毅教授分享该研究的研究思路和最新成果并作B细胞非霍奇金淋巴瘤治疗现状与未来方向专访。

Q1：张教授您好，B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）作为一种血液系统恶性肿瘤，请您简单介绍一下国内目前治疗现状如何？

张毅教授：B细胞非霍奇金淋巴瘤按大小分为大细胞型如弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特细胞淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤，小细胞型如套细胞淋巴瘤、滤泡细胞淋巴瘤、毛白等。

化疗联合靶向药物治疗往往为一线治疗方案，达到完全缓解后可应用自体或异体造血干细胞移植巩固治疗。但仍有约1/3患者进入复发/难治阶段，针对复发/难治性B细胞淋巴瘤过去主要依靠化疗及靶向药物治疗。

近些年来，靶向CD19的CAR-T细胞疗法已被批准应用于复发/难治性B细胞淋巴瘤的多个亚型。国内也有两款CD19 CAR-T细胞疗法获批用于二线及以上系统性治疗后复发/难治性大B细胞淋巴瘤成人患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型、原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL）、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的DLBCL。

然而，目前已批准的CD19 CAR-T疗法也有一定的局限性，所以行业内仍在继续研发、希望进一步提高疗效并降低副作用。比如调整CAR的亲和性降低副作用，使用双靶点CAR-T设计降低免疫逃逸从而提升疗效等，这些研发方向都有一些新的成果出现，相信随着临床试验数据的积累，会有更多的新一代CAR-T细胞产品获批上市。

Q2：这项正在进行的、评估GC012F治疗复发/难治性B-NHL的最新临床数据报告入选本届EHA口头报告，能否分享下这项研究背景/临床设计、患者基线特征？

张毅教授：这项研究背景/临床设计、患者基线特征主要如下。

研究背景/临床设计

基于复发/难治性B淋巴瘤患者接受靶向CD19的CAR-T细胞疗法治疗后的完全缓解率约50%~70%，同B-ALL患者相比，疗效上仍有提升空间。因此，我们这项研究旨在探讨CD19/BCMA双靶点 CAR-T细胞的抗肿瘤疗效。

临床试验流程简介、剂量分组

值得一提的是，我们预设的3个剂量组分别是2-3×10^5细胞/kg，4-6×10^5细胞/kg，8-12×10^5细胞/kg，相比于已经获批上市的同适应症产品，剂量更低，能在安全性和制备方面带来优势。

例如：药明巨诺[1]针对R/R LBCL试验的低剂量组和高剂量组的中位给药剂量分别为99.7×10^6（范围80.1 ~ 101.3）和150.0×10^6（范围120.0 ~ 156.4）CAR+ T细胞。凯特[2]针对LBCL的推荐剂量为2×10^6 CAR-T细胞/kg，最高可达2×10^8 CAR-T细胞/kg，静脉滴注给药。

患者基线特征

患者主要入排标准为：年龄：18-75岁；接受既往二线治疗以上、包括呈现高肿瘤负荷的患者。尤其是，其中9例患者（100%）都属于弥漫性大B细胞淋巴瘤，是NHL最常见的亚型，同时也是治疗难度最高的亚型之一；病理学明确为CD19+和/或 BCMA+表达的R/R B-NHL；预期生存期超过3个月以上等。

Q3：GC012F CD19/BCMA双靶点CAR-T细胞疗法治疗B-NHL的安全性和有效性结果如何？ 有无病例分享？

张毅教授：在全球我们率先开展了针对CD19/BCMA CAR-T细胞治疗复发/难治性B细胞淋巴瘤的临床研究，并取得了显著疗效。

所有患者接受治疗过程没有发生严重的不良反应，副作用较小，仅出现低级别的CRS，并未观察到ICANS和神经毒性。（结合过往报道以及我院临床研究，GC012F在既往针对多发性骨髓瘤的临床研究中，也一贯性的展现了其差异化的安全性优势）。

3个月ORR达100%，6个月的完全缓解率为67%，首例接受回输患者已完全缓解达1年半。对于NHL患者，6个月的完全缓解率是预测长期疗效最有意义的数据点之一，目前已批准的CAR-T疗法这一指标大致在30-40%区间。同时，GC012F产品在体内展现了非常好的扩增能力，并且体内的持续性具有一定优势。

如上所示，这是其中1例既往多线治疗失败的弥漫大B细胞淋巴瘤患者，肺部多发淋巴瘤浸润，经过低剂量的GC012F治疗后，达到完全缓解，且无明显不良反应，至今未复发。

Q4：此前治疗B-NHL的CAR-T疗法主要是靶向CD19的疗法，那么GC012F CD19/BCMA双靶点CAR-T细胞疗法在B-NHL治疗中的原理是怎样的？前景如何？要真正实现1+1>2，您认为未来还需要突破哪些障碍？

张毅教授：首先，我们知道，CD19已被广泛验证是针对治疗B-NHL非常有效的靶点，但疗效还有进一步提升的空间。双靶点或者多靶点CAR-T细胞已被证实能够提升CAR-T细胞疗法的有效率并降低复发率。

根据国际学术期刊报道，39%至97%[3]的NHL临床样本会表达BCMA，而靶向BCMA的CAR-T细胞疗法已被美国FDA批准应用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤，证实了其作为CAR-T细胞疗法靶点的安全性和可行性。

因此，BCMA也有望成为B细胞淋巴瘤有效的治疗靶点。前期体内外实验证实了FasTCAR-T技术编辑的CD19/BCMA CAR-T细胞的特异性抗肿瘤效果。同时，我们临床试验结果初步显示，CD19/BCMA双靶点CAR-T细胞疗法在一定程度上能够避免免疫逃逸，降低复发率，可起到提升抗肿瘤免疫反应，特别在B-NHL治疗中具有很好的应用前景，相对于混合输注或连续输注不同靶点的CAR-T细胞相比，安全性和易用性上具有显著优势。

然而，双靶点的研发并非易事，如双CAR的结构设计有非常多种可能，需要通过大量的临床前研究找到最能平衡安全性和亲和性的结构。

Q5：此前，海外市场的一些医院对于CAR-T疗法生产制备相关的可及性问题提出顾虑，GC012F的表现如何？

张毅教授：GC012F基于亘喜生物的FasTCAR“次日生产平台”进行开发，在提升患者可及性方面让我们印象深刻。

其最大的优势是能将过去传统CAR-T的制备时间从数周缩短到次日完成，缩短患者等待接受CAR-T细胞治疗的时间，这对降低复发/难治性患者的疾病进一步恶化意义重大。

同时，因为制备时间较短，这样得到的FasTCAR-T细胞表型更年轻、扩增能力更强，在体内的扩增和针对肿瘤的杀伤能力都是有提升的。此外，快速生产的模式，可高效降低生产成本，相信未来成功获批后，GC012F在生产成本上会有一定优势。

 

专家简介

 张毅  教授  

二级教授、博士生导师，中原学者

郑州大学医科院学术副院长

郑州大学第一附属医院生物细胞治疗中心主任

比利时鲁汶大学获肿瘤免疫学博士

Ludwig癌症研究所博士后

省部共建食管癌国家重点实验室 副主任

河南省肿瘤免疫与生物治疗重点实验室和河南省肿瘤免疫治疗工程研究中心 主任

河南省抗癌协会/河南省免疫协会肿瘤免疫治疗专委会 主任委员

中国免疫学会肿瘤免疫与生物治疗专委会 主任委员

中国抗癌协会肿瘤生物治疗专委会 副主任委员

中国细胞治疗质量管理和研究专委会 常务副主任委员

中国研究型医院生物治疗学分会 副主任委员

中国生物物理学会感染与免疫分会 副会长

河南省细胞产业联盟理事长

Tags： EHA 2023 | 张毅教授：6个月CR达67%！双靶点FasTCAR-T细胞治疗复发/难治性B细胞淋巴瘤结果亮相EHA！