异基因移植后复发

异基因造血干细胞移植（AHSCT）是急性白血病唯一治愈手段，但移植后原发病复发仍是移植物衰竭的主要原因，也是移植后的主要死亡原因。AHSCT后遗传学复发可分为早期复发（ER，移植后2年内）、远期复发（LR，移植后2年后）和较远期复发（VLR，移植后5年后）。其中ER发生率为20-50%，中位时间为 AHSCT 后6个月，其预后较差，两年生存率仅有20%。

 

但关于AHSCT 后2年以上发生的 LR 的特征和结局，相关报道较少。因此法国骨髓移植和细胞治疗学会 (SFGM-TC) 开展一项回顾性研究，旨在描述 AHSCT 后急性白血病 LR 患者的生存期、临床和生物学特征、挽救治疗后的结局，并确定 LR 的风险因素。研究结果近日发表于美国移植和细胞治疗学会(American Society for Transplantation and Cellular Therapy，ASTCT)的官方期刊《Transplantation and Cellular Therapy》。

本文要点

1.急性白血病 HSCT 后远期复发（>2年）率为4.2%。

2.远期复发后1/3的患者患有髓外疾病伴持续的完全供者型嵌合（full donor chimerism）。

3.远期复发后的2年OS率为44%。

4.在可行的情况下，二次HSCT可改善OS，且不会增加毒性。

研究结果

该研究于2010年1月至2016年12月在SFGM-TC（法国骨髓移植和细胞治疗学会）所属的29个中心开展，回顾性纳入了AHSCT后急性白血病 LR 成人患者，LR定义为 AHSCT 后超过2年发生的细胞学复发，较远期复发 (VLR) 定义为 AHSCT 后5年以上发生的复发。根据2016年世界卫生组织 (WHO) 分类确定血液系统恶性肿瘤诊断。

 

患者特征和首次AHSCT

 

29家中心研究期间共进行了7582例AHSCT，报告了2565例复发 (33.8%)，其中319例 (12.4%) 考虑为LR，LR 在整个队列中的发生率为4.2%。290例患者的全数据分析可用（图1），包括250例 (86.2%) AML和40例 (13.8%) ALL。

 

 

关于诊断和 AHSCT 时急性白血病特征的数据详见表1和表2。诊断时的中位年龄为49岁。41.9%的细胞遗传学正常，而23.5%的细胞遗传学不良（复杂或单体）。

 

 

 

诊断时髓外病变和中枢神经系统受累分别占12.2%和4.7%。AHSCT 时大多数患者 (60.9%) 为首次CR，12.1%为难治性/进展性疾病，52.6%为 MRD 阳性。外周血是造血干细胞最常见的来源 (75.8%)，选择 HLA 相合的同胞供者占47.7%。清髓性预处理方案占42.6%。

 

大多数患者在 AHSCT 后第30天和第100天具有完全供者型嵌合（分别为79.5%和77.3%）。122例 (42.1%) 发生急性GVHD，其中Ⅲ～Ⅳ度13例 (10.9%)，126例 (43.4%) 出现cGVHD。

 

远期复发急性白血病的特征

 

整个队列中 LR 的发生率为4.2%，AHSCT后至LR的中位时间为38.2个月。LR的临床和生物学详情见表3。临床上，17.2%仅出现髓外症状，而10%同时出现骨髓和髓外复发。

 

 

大多数患者在 LR 处失去完全嵌合体，混合嵌合体占37.4%，受者嵌合体占25.2%。在37.4%的 LR 和60%的完全髓外 LR 患者中观察到全血中完全供体嵌合体的持续存在。对于这些患者，形态学和细胞遗传学特征与移植前白血病的初步诊断相当，从而反驳了供者细胞白血病的假说。

 

61例患者的初诊和 LR 时细胞遗传学对比数据可用，大多数 (72.6%) 有克隆演变（图2）

 

 

关于132例患者的分子学进化数据，66% (31/47)在 LR 失去 FLT3 内部串联重复 (ITD)，4例患者获得 TP53 突变，1例在初始白血病克隆中发现 TP53 突变丢失。与诊断相比，87.5% (14/16)在 LR 保持相同的 NPM1 突变。

 

远期复发后的结局

 

LR 后的平均 OS 为19.9个月，LR后的2年生存率为44%（图3）。复发仍是死亡的主要原因 (84.5%)，而治疗相关死亡占10.4%；另9例患者死于aGVHD（3例在 DLI 挽救治疗后，6例在第二次 AHSCT 后），4例死于移植后淋巴增生性疾病 (4.3%)。此外未观察到 LR 和VLR (n=33) 的生存期存在差异，2年 OS 分别为42.1%和58.2% (p=0.077)

 

 

AML和ALL的对比

 

基线时ALL患者比 AML 患者更年轻，分别为36.9岁和51.6岁 (p<0.001)。诊断时ALL患者更常出现中枢神经系统 (CNS) 受累 (12.5% vs. 2.9%，p=0.03)，且倾向于有更多的髓外疾病 (21.4% vs. 10.2%，p=0.08)，而 LR 时无差异。ALL 患者更常使用清髓性预处理 (73.5% vs. 36.2%，p<0.001)。

 

关于 LR 后的结局，ALL的平均 OS 更优，在40个月时未达到；LR后2年的OS，ALL为63.4%，AML为40.2%（p<0.0001）。

 

远期复发无病生存期的相关因素

 

通过多变量分析，在调整因素（HLA相合、预处理）后，部分因素与较短的 LR RFS 相关（表4）：使用移植后环磷酰胺 (OR=2.23，95%CI 1.21-4.14，p=0.01) 和移植时未达到首次 CR  (OR=1.20，95%CI 0.74-1.94，p=0.02)。而慢性 GVHD 似乎是LR 的保护因素 (OR=0.64，95%CI 0.42-0.96，p=0.04)。

 

 

复发预防性治疗的影响：20%的患者进行了维持治疗，目的是预防首次 AHSCT 后复发。接受该治疗的原因包括细胞遗传学或分子学高危 (30.2%)、AHSCT前 MRD 阳性 (32.6%)、治疗靶点如FLT3 ITD、TKD或IDH1-2 (8.9%) 或Bcr-Abl (22.2%)。结果未观察到对 LR 发生率有影响。

 

远期复发的治疗

 

244例患者的治疗策略详情可用（表3）。

 

化疗的反应：在接受单独强化化疗 (n=127) 或与另一种治疗相关的DLI (n=14) 的患者中，评价了130例患者的缓解情况。66例患者 (50.7%) 获得完全缓解，总缓解率 [CR + CRi] 为61.5%，31.5%(n = 41) 为一线挽救治疗难治。二线治疗后，10例随后缓解，另外2例在三线治疗缓解。未发现复发的临床形式和基础诊断之间的反应有差异。

 

二次AHSCT：94例患者 (38.5%) 接受了第二次AHSCT，其中93例患者的详细信息可用（表5）。75.9%患者在 AHSCT 时达到CR，二次 AHSCT 时的中位年龄为47.5岁。14%使用了与既往 AHSCT 相同的供者。16.1%行清髓性预处理，外周血干细胞是造血干细胞的主要来源。发生急性 GVHD 40 例 (43%)，Ⅲ～Ⅳ度占其中4例 (10%)，19例 (20.4%) 发生cGVHD。AHSCT 后分别在15例 (22.7%) 和17例 (25.8%) 患者中观察到EBV和 CMV 再激活（表6）。19例患者 (27.7%) 接受了移植后维持治疗，与未接受维持治疗的患者相比RFS和OS无差异。从二次 AHSCT 至 RFS 的平均时间为17个月，二次 AHSCT 后的中位 OS 为20.4个月，图 4A 和4B；3年 OS 为37.2%，2年 NRM 为18.2%。

 

 

 

挽救治疗的选择：比较 LR 后的不同治疗策略，如图 4C 和 4D 所示，挽救治疗后接受二次 AHSCT 的亚组中从LR后计算的 RFS 和 OS 显著较高，平均 RFS 为24.1个月，而单独强化化疗后为6.8个月，姑息治疗为5.7个月；此外一线挽救治疗的缓解显著影响生存期（图4E）。最后作者比较了通过DLI或AHSCT接受免疫调节的患者之间的RFS，结果AHSCT具有优势，一线挽救治疗后的中位 RFS 为22.6个月，相比之下DLI为9.6个月 (p=0.0095)（图4F）。

 

预后因素

 

远期复发后的预后因素：LR 后的生存期主要与挽救治疗缓解和治疗线数相关（表7）。

 

 

二次AHSCT后的预后因素：二次 AHSCT 前未处于首次CR以及出现 aGVHD 的患者预后更差。患者出现 cGVHD 以及从复发预防治疗中获益时则RFS更好（表7）。

总结

本研究研究是首个关于急性白血病AHSCT后远期复发的队列研究，共报告319例急性白血病远期复发，发生率为4.2%，占所有复发的12.4%。AHSCT 后复发仍是死亡(84.5%)的主要原因，生存期较短；但是远期复发的短期生存优于早期复发，复发后中位OS为19.9个月，且远期复发后的生存期与二次 AHSCT密切相关。远期复发常表现为髓外受累，与细胞遗传学演变有关，以及获得复杂或单体核型。本研究也强调了在AHSCT后维持长期随访，以及预防复发的抢先和维持治疗策略。

 

参考文献

E Kaphan,et al. Late relapse after hematopoietic stem cell transplantation for acute leukemia: a retrospective study by SFGM-TC. Transplant Cell Ther . 2023 Feb 25;S2666-6367(23)01129-6. doi: 10.1016/j.jtct.2023.02.020.

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