原发性浆细胞白血病

原发性浆细胞白血病 (pPCL) 是一种罕见的浆细胞疾病，具有侵袭性的临床病程和较差的结局，占所有PCL的60-70%。PCL的原始诊断标准于1974年由Kyle等提出：循环浆细胞 (cPC) ≥20%且外周血浆细胞绝对计数≥2 × 10⁹/L。2013年国际骨髓瘤工作组 (IMWG) 简化了原始标准，即其中一项足以诊断pPCL。基于最新的研究，2021年IMWG修订了 pPCL 的诊断标准，将cPC≥5%确定为新的临界值。

 

在自体干细胞移植 (ASCT) 和第一代新型药物，即沙利度胺、来那度胺和硼替佐米可用之前，接受常规化疗的 pPCL 患者的OS不足6个月。在新型药物时代，含硼替佐米的治疗后 ASCT 可改善缓解率并显著延长PFS和OS，但与 MM 相比pPCL的结局仍然较差

 

目前硼替佐米-来那度胺三联方案 (VRd) 或达雷妥尤单抗为基础的四联方案(daratumumab-based quadruplets ，DBQ) 已纳入 MM 的治疗中，但这些联合方案对 pPCL 患者的疗效数据仍然非常有限，因为pPCL经常被排除在临床试验之外。

 

考虑到缺乏前瞻性研究和疾病的罕见性，希腊学者开展了一项大型回顾性研究，纳入110例符合新IMWG标准的pPCL 患者（37%的患者cPC为5-19%）并对比不同治疗方案（VRD/DBQ对比含硼替佐米标准治疗/常规化疗）的疗效，以及评估OS的预后因素。研究结果近日发表于《American Journal of Hematology》。

 

研究设计

作者回顾性审查了2001年至2021年间在希腊骨髓瘤研究组 (GMSG) 数据库登记的3324例 MM 患者中110例(3%)连续 pPCL 患者的数据。根据新的 IMWG pPCL 诊断标准，原发性 PCL 定义为外周血cPC≥5%。

 

新型抗骨髓瘤治疗包括：a）达雷妥尤单抗四联治疗 (DBQ)，即达雷妥尤单抗联合免疫调节剂 (IMiD，来那度胺或沙利度胺)和地塞米松 (DaraVRd、DaraVDT)，或达雷妥尤单抗联合环磷酰胺或蒽环类药物和地塞米松 (DaraVCD、DaraPAD)，和b）硼替佐米-来那度胺-地塞米松 (VRd)。

 

硼替佐米标准联合治疗 (BSC) 包括硼替佐米和地塞米松联合环磷酰胺 (VCd)、沙利度胺 (VDT) 或蒽环类药物 (PAD)；VDT联合化疗也视为BSC。常规化疗 (CT) 主要包括长春新碱-多柔比星-地塞米松 (VAD) 或美法仑-泼尼松 (MP) 联合化疗。

 

作者对比了VRd/DBQ和BSC/CT。

研究结果

患者特征

 

在2001-2021年 GMSG 数据库登记的3324例患者中有110例 (3%) 符合 pPCL 标准，其中41例 (37%)是根据新标准确诊。中位年龄为65岁，男女比例为51:59。69例 (63%) 患者为晚期疾病 (ISS 3)；38%的患者为RISS 3；65%的患者患有晚期骨病，15%患有骨/软组织浆细胞瘤。FISH 检测的高危分子学异常即del17p、t(4；14)、t(14；16) 和1q21+ 总体检出率为56%（表1）。具体的分子学异常分布如下：del17p为16%，t(4；14)为9%，t(14；16)为5%，1q21gain或amplification为16%；t(11；14)为30%。常规核型方面，27%的患者为复杂核型，8%为亚二倍体，1%为超二倍体，67%核型正常。总体患者中85%和的 cPC在5-19%之间的患者中90%可获得多参数流式细胞术 (MFC)，通过形态学估计的中位 cPC% 与 MFC 结果一致。92%的患者中骨髓和外周血PC免疫表型相似；CD56(-) 和CD27(+) cPC分别占52%和35%。（表1）；除cPC≥20%的患者血小板 (PLT) 显著降低外，其他患者特征与cPC无关联。

 

 

治疗和反应

 

89/110例患者 (89%) 在一线治疗时接受硼替佐米为基础的标准方案或新型治疗；其中40例患者 (37%) 接受 DBQ 或VRd（DBQ：21%和VRd：16%）。诱导方案详见表2；35%接受了自体干细胞移植 (ASCT)；2例患者进行了串联移植，1例患者接受了串联自体-异基因移植。

 

 

83%达到客观缓解 (≥PR)；24%达到非常好的部分缓解 (VGPR)，26%达到完全缓解 (CR)。中位至缓解时间为1个月。VRd/DBQ 或 ASCT 治疗与较高的 CR 率密切相关（分别为41% vs. 17%，p=0.008；52% vs. 11%，p<0.001）。43/110例患者 (39%) 接受了巩固和/或维持治疗，特别是15例患者 (14%) 接受了巩固治疗（DBQ组12例，KRd组1例，PVd组1例，硼替佐米组1例）；41例患者 (37%) 接受了维持治疗（达雷妥尤单抗+/-来那度胺组13例，硼替佐米+来那度胺组10例，来那度胺组15例，伊沙佐米组2例，泊马度胺+地塞米松组1例）。但巩固和/或维持治疗与 OS 无显著相关性 (p>0.05)。

 

安全性

 

VRd/DBQ 治疗的患者中12%和接受 BSC/CT 治疗的患者中42%发生了3/4级中性粒细胞减少 (p=0.01)；分别有6%和44%的患者发生贫血 (p=0.003)；但两组间3/4级血小板减少没有差异。总体而言，接受 VRd/DBQ 治疗的患者中16%和接受 BSC/CT 治疗的患者中42%发生3/4级骨髓抑制（定义为至少一个细胞系的3/4级毒性）(P=0.03)。共19/110例患者 (17%) 发生中性粒细胞减少性感染，其中2例患者在感染发作期间死亡；6例患者发生肺炎，其中4例是由于 CMV 再激活；4例CMV肺炎中3例是接受 DBQ 治疗，1例患者接受 VCd 治疗；无患者死于 CMV 感染。分别有2例和3例患者发生3级肝毒性或神经毒性。此外仅在 BSC/CT 组 (12%) 观察到3/4级胃肠道毒性。

 

结局

 

中位随访51个月，共67例患者死亡（因进展：42例，因感染：20例，其他：5例），43例患者仍存活。4/110 (3.6%) 例患者发生早期死亡（≤1个月）。治疗线中位数为1，51例患者 (46%) 接受了二线治疗，42/51例患者 (82%) 在二线治疗中接受了新药联合治疗：9/51例 (17.5%) 接受了含达雷妥尤单抗方案，12/51例 (23.5%) 接受了含 PI方案，17/51例 (33.5%) 接受了含来那度胺方案，4/51例 (7.5%) 接受了含泊马度胺方案，9/51例 (18%) 患者接受 CT 作为二线治疗。pPCL 进展后的中位生存期为8个月。

 

整个研究人群的中位 PFS 为16个月，中位 OS 为29个月；其中VRd/DBQ治疗患者的 PFS 显著长于 BSC/CT 治疗患者（25个月 vs. 13个月；p=0.03）（图1），前者的中位 OS 也更长（未达到vs. 20个月；p<0.001；HR=0.28）；VRd/DBQ组的3年 OS 分别为70%，BSC/CT组为32%（图2）。