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导读:调节性T细胞(Treg)在周围动脉疾病的重要代偿机制新生血管中起重要作用。G蛋白偶联受体174 (GPR174)是Treg功能和发育的调节因子,其在血管新生中的作用尚不明确。
2022年12月6日,复旦大学孙爱军,葛均波及宋振举等合作在《Nature Communications》 发表了研究论文,该研究表明Tregs中GPR174的遗传缺失增强了后肢缺血后小鼠的血流恢复。GPR174缺乏症上调Tregs中的双调蛋白表达,从而增强内皮细胞功能并减少促炎巨噬细胞极化和内皮细胞凋亡。
https://www.nature.com/articles/s41467-022-35159-8
研究背景
01
越来越多的研究表明,除了免疫抑制作用外,Tregs还通过分泌生长因子促进组织稳态和再生。此外,缺血组织中的Treg浸润已被证明增加,这反过来又减轻了促炎反应并增强了血管生成,GPR174是一种GPCR,主要在Tregs和其他淋巴细胞群中表达。
其他研究表明,GPR174缺陷的Treg与自身免疫性脑脊髓炎和败血症引起的肺损伤的严重程度降低有关,这可能归因于GPR174是Treg增殖和功能的负调节因子。这些研究进一步表明,Tregs在调节血管生成方面的功能可能部分由GPR174介导。
研究过程
02
研究人员观察到 Gpr174?/Y小鼠在HLI后表现出减少的缺血损伤,这归因于改善血流恢复,增强血管重塑和血管生成,以及减轻内皮细胞凋亡。使用适应性转移实验,GPR174缺陷的Treg在缺血后对肌肉组织具有保护作用。GPR174已被确定为Gαs依赖性受体,可提高cAMP水平并增加PKA活性,从而抑制幼稚T细胞活化18.此外,研究表明,cAMP/PKA信号通路抑制EGR1的核易位和磷酸化。然而,GPR174是否调节Tregs中的EGR1核定位仍然未知。
研究者使用RT-qPCR和免疫荧光分析确定了GPR174和EGR1之间的关系。对潜在机制的进一步研究表明,GPR174/Gαs 信号传导增加了 cAMP 水平和 PKA 活性,从而负调节 Treg 中的 EGR1 核积累。这有助于这些细胞中的AREG下调,导致HLI后血管生成减少并延迟血流恢复。
研究意义
03
在本研究中,使用后肢缺血(HLI)小鼠模型研究了GPR174在血流恢复中的作用,证明Tregs中的GPR174缺乏症通过促进AREG分泌来减轻炎症反应并改善内皮细胞增殖和存活。此外,研究发现早期生长反应蛋白1(EGR1)作为提高AREG表达的转录因子,还确认GPR174与Gαs相互作用,通过触发cAMP/PKA活性来抑制EGR1的核定位。
综上,研究数据证明了GPR174在调节缺血性损伤后的炎症和内皮细胞存活方面的关键作用,并确定TregGPR174是治疗缺血性血管疾病(如PAD)的潜在治疗靶点。
参考资料:
https://www.nature.com/articles/s41467-022-35159-8
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