AD发病后病情不断恶化，而治疗手段有限，这促使研究人员们对发病前的病理特征等展开分析，不断涌现的AD标志物也让识别高危人群逐渐可行。但这些标志物的测定大多依赖淀粉样蛋白/tau蛋白正电子发射断层成像（PET）和脑脊液活检等有创、昂贵、可及性差的检查方式，进而限制了部分患者的早期诊断和临床前期免疫疗法的开展。

法国波尔多神经退行性疾病研究所的Vincent Planche研究团队，在Neurology发表了一项研究成果。该研究证明了血液与脑脊液中AD标志物浓度、以及血液中AD标志物与PET结果的相关性。但血液标志物在临床的合理应用，以及更完善的AD预测模型的构建，依然任重道远。

从法国26家记忆门诊招募了非常轻微到轻微认知功能受损（临床痴呆评定量表0-0.5分）或60岁以上、存在主观认知抱怨的患者，并抽取血液样本对AD相关的标志物进行测定。存在头部外伤史且遗留神经功能缺损、过去三个月内发生或既往遗留神经功能缺损的卒中、脑部肿瘤、癫痫、精神分裂症、家族性AD基因突变和文盲等则予以排除。在5年的随访期间，患者接受了至少每年一次的多种认知功能评估。研究人员还分析了患者AD相关的磁共振成像特征，部分患者完成了淀粉样蛋白PET成像检查或脑脊液取样。

最终共有2277位至少接受了一次血液标志物检查的患者被纳入分析。其中357位患者在采血后一年内行腰椎穿刺活检，649位患者提供了淀粉样蛋白PET检查结果。在5年的随访期间，共确诊257例AD/AD合并痴呆。

该研究根据淀粉样蛋白PET检查的结果将患者进行分组，发现血液中测得的Aß42/40比值、p181-tau蛋白浓度和神经丝轻链蛋白浓度，与PET检查提示的病变程度存在关联。

根据淀粉样蛋白-PET状态和ROC曲线分析血液生物标志物的点图分布

利用受试者工作曲线对不同血液标志物进行对比后发现，p181-tau蛋白浓度是识别淀粉样蛋白PET阳性的最佳指标（受试者工作曲线下面积：0.74，95%CI：0.69-0.79）。

Kaplan-Meier生存曲线表示在5年随访期间(脑脊液子样本)发生的AD痴呆与基线血液(上面板)或脑脊液生物标志物(下面板)浓度之间的关系。

血液和脑脊液中的p181-tau蛋白、神经丝轻链蛋白以及Aß42/40比值与AD/AD合并痴呆的发病风险存在剂量-效应关联。

p181-tau蛋白拥有最佳的AD/AD合并痴呆风险的预测效能（C指数：0.731，95%CI：0.694-0.768）。但相较于纳入了常见临床变量（年龄、性别、教育水平、记忆和认知测试表现等，C指数：0.884）或科研变量（临床数据、ApoE基因型、MRI皮质厚度等，C指数：0.907）的模型而言，预测效果均有不小的差距。将血液p181-tau和Aß42/40比值加入前述模型后，预测效能仅有小幅提升。

血液中p181-tau蛋白在临床痴呆评定量表得分为0的患者群体中拥有更好的预测效果（C指数：0.830）。

对认知功能受损患者的血液检查结果的解读要慎重。血液中标志物的意义，也应该结合患者的病变阶段考虑。未来的研究者也应该探索如何将血液标志物与临床、影像学等特征结合，进而取得最佳的临床应用效果。在未来的记忆疾病门诊中，血液AD标志物有望得到进一步应用。与临床和影像学提示的AD前驱期表现相结合，才能更好地发挥血液AD标志物的疾病预测效能。

原文出处

Validity and Performance of Blood Biomarkers for Alzheimer Disease to Predict Dementia Risk in a Large Clinic-Based Cohort. Neurology Oct 2022, 10.1212/WNL.0000000000201479; DOI: 10.1212/WNL.0000000000201479

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