背景：糖尿病(DM)是由胰岛素抵抗和/或胰岛素分泌缺陷引起的常见内分泌疾病。糖尿病是成人死亡的主要原因之一，2017年全球有400万人死于糖尿病。2型糖尿病(T2 DM)约占DM的90%。T2 DM患病率呈上升趋势，这与老龄化、城市化进程加快、肥胖环境等因素有关。二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂通过增加活性胰升糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性胰岛素样多肽(GIP)的水平来降低血糖水平。GLP-1和GIP通过增加细胞内环腺苷3‘，5’-单磷酸(CAMP)水平和降低胰高血糖素浓度，以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素浓度。

几项临床试验已经证明，DPP-4抑制剂依格列汀具有降糖作用，导致其于2015年在韩国获得批准。依格列汀口服后吸收迅速，约需5小时达到最大血药浓度(Tmax)。它主要通过人细胞色素P450 3A(CyP3A)酶的非肾脏途径消除。其主要代谢产物4(S)-羟基依格列汀(依格列汀 M7)和4(R)-羟基依格列汀(依格列汀 M8)分别由细胞色素P3A4和细胞色素P3A5产生。

格列美脲属于磺脲类降糖药，2000年5月，格列美脲片进入中国，是第一个被批准的可与胰岛素同时使用的第三代磺酰脲类降血糖药，主要用于饮食和运动后血糖控制不佳的2型糖尿病患者。其降血糖作用的主要机制是刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，可能也与提高周围组织对胰岛素的敏感性有关。因此，格列美脲在包括中国和日本在内的许多国家都被用作治疗T2 DM的一线药物。口服后迅速吸收并在3小时内达到Tmax，主要通过非肾脏途径消除；这涉及到将格列美脲代谢成其主要代谢物羟基格列美脲(格列美脲M1)的CYP2C9。二甲双胍单一疗法是推荐的T2 DM一线药物疗法；然而，在韩国，它的治疗失败率约为45%。许多T2 DM治疗指南建议，如果单一治疗无法达到血糖目标，则建议使用具有不同作用机制的药物进行联合治疗。因此，联合应用DPP-4抑制剂和磺脲类药物治疗T2 DM可能是一种有效的治疗方案。格列美脲没有显示出与DPP-4抑制剂的任何药代动力学(PK)相互作用，包括维达格列汀、西格列汀和利格列汀。然而，它与EVO的相互作用仍有待评估。因此，在这项研究中，我们的目的是评估依格列汀和格列美脲之间的PK和药效学(PD)相互作用。

目的：二肽基肽酶-4抑制剂依格列汀和磺脲类药物格列美脲用于治疗2型糖尿病。本研究旨在评价依格列汀和格列美脲之间的药代动力学(PK)和药效(PD)相互作用。

材料和方法：在健康男性受试者中进行随机、开放标签、3个周期、3个疗程、2个序列的交叉研究。在每个阶段，受试者接受多剂量的依格列汀5毫克单独(EVO)、格列美脲4毫克单独(GLI)或两者的组合(EVO+GLI)。分别于给药后168小时和24小时采集连续血样和尿样进行PK和PD分析。

结果：34名受试者完成研究。联合应用依格列汀和格列美脲不会改变他们的血浆和尿PK谱。对于依格列汀，稳态最大血药浓度(Cmax，ss)和稳态给药间隔曲线下面积(AUCτ，ss)与E的几何平均比(Gmr)(90%可信区间)分别为1.0 2(0.98~1.0 6)和0.97(0.95~1.0 0)。格列美脲的EVO+GLI与GLI的对应值分别为1.08(1.01~1.17)和1.08(1.02~1.14)。所有数值均在0.8-1.25的规范生物等效性标准范围内。与单用依格列汀或格列美脲相比，联合应用依格列汀和格列美脲可降低血糖。

图1 依格列汀、格列美脲或联合治疗后稳态时的血浆依格列汀和格列美脲浓度-时间曲线。误差条表示标准偏差。(A)依格列汀，线性标度，(B)依格列汀，半对数标度，(C)格列美脲，线性标度，和(D)格列美脲，半对数标度。

表1格列美脲及联合用药后格列美脲和格列美脲M1的稳态药代动力学参数

图2 平均Δ血糖(A)和Δ血清胰岛素(B)水平--在依格列汀、格列美必利或联合治疗后稳定状态下的时间曲线。各时间点的Δ血糖和Δ胰岛素值减去0h的值即可得到。误差条表示标准偏差。

表2依格列汀、格列美必利或联合用药后稳态口服糖耐量试验中血糖和胰岛素水平的药效学参数

结论：依格列汀和格列美脲合用时无PK相互作用，联合用药较单用依格列汀或格列美脲有更强的降糖作用。

原文出处：

[1]吉恋英,程丽,洪承杰,宗利,李玲珺.格列美脲片在中国健康受试者中的生物等效性研究[J].中国临床药理学杂志,2022,38(20):2464-2468.

[2]Hyounggyoon Yoo, Yun Kim, In-Jin Jang,et al.Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Interactions Between Evogliptin and Glimepiride in Healthy Male Subjects.Drug Des Devel Ther. 2020 Nov 24;14:5179-5187.

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