肺动脉高压（PAH）的遗传学进展

HPAH一词包括PAH的家族性病例和散发性病例，当易感基因中存在潜在的（可能的）致病变体时。约70-87%的家族性PAH和12-20%的IPAH患者中，可以在目前已知的PAH致病基因中找到遗传方面的原因。HPAH最常由BMPR2基因的杂合致病变体引起，该基因编码的是骨形态发生蛋白受体家族的跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶（BMPRII）成员，其致病变体通过驱动细胞增殖和阻止细胞凋亡，易导致肺小动脉的狭窄。血管重塑导致肺动脉平滑肌细胞和成纤维细胞的增殖。这可导致新内膜病变和复杂的丛状病变的形成。迄今为止，BMPR2基因中已经发现了800多个不同的、独立的致病变体位置。此外，到2018年，共有17个PAH基因在第六届世界肺动脉高压研讨会上被确认。其中许多基因已被证明属于BMPR2和转化生长因子β（TGF-β）途径或与之相关。

PAH的主要遗传模式是常染色体显性遗传，具有不完全外显率。因此，一个遗传或新产生的（新的）变体就足以导致疾病的发生。然而，并非所有杂合子个体都会发展成PAH。据估计，BMPR2变异体的外显率约为30%，其中42%的女性和14%的男性会患PAH。因此，BMPR2的外显率也有性别差异，女性BMPR2变体携带者的PAH外显率至少是男性变体携带者的两倍。因此，该病可能会 "跳过 "一代，而在下一代再次表现出来。值得注意的是，少数PAH基因也可以是常染色体隐性遗传或半显性作用。已有证据表明，具有双拷贝变体的患者表现出更严重和更早的临床表型。与经典的PAH相比，肺静脉闭塞症和/或肺毛细血管瘤病（PVOD/PCH）的遗传形式的特点是常染色体隐性遗传，原因是真核翻译起始因子2α激酶4（EIF2AK4）基因的双亲致病变体。PVOD患者通常表现为一氧化碳扩散能力（DLCO）降低和计算机断层扫描（CT）异常，此外，遗传性PVOD患者的特点是发病年龄比没有EIF2AK4双列变异的PVOD患者早。

参考文献：

Eichstaedt CA, Belge C, Chung WK, Gräf S, Grünig E, Montani D, Quarck R, Tenorio-Castano JA, Soubrier F, Trembath RC, Morrell NW; PAH-ICON associated with the PVRI. Genetic counselling and testing in pulmonary arterial hypertension -A consensus statement on behalf of the International Consortium for Genetic Studies in PAH. Eur Respir J. 2022 Oct 27:2201471. doi: 10.1183/13993003.01471-2022. Epub ahead of print. PMID: 36302552.

 

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