罕见病离我们远吗？事实上罕见病离我们很近，世界卫生组织（WHO）将患病人数占总人口的0.65‰~1‰的疾病称为罕见病^[1]。非典型溶血尿毒症综合征（atypical hemolytic uremic syndrome,aHUS）是其中一种非常严重且罕见的疾病，据统计，每年每100万成年人中有2人患aHUS，每100万儿童中有3.3人患aHUS，约40%新诊断的aHUS患者年龄在18岁以下^[2]，因此aHUS在儿童诊疗过程中不容忽视。

aHUS是血栓性微血管病（TMA）的一种，TMA是以微血管性溶血性贫血、血小板减少及微血管内血栓形成而致器官损伤为特征的一组急性临床综合征。在aHUS患者中，补体系统异常激活不受控制，如过量的补体沉积于血管内皮，损伤血管内皮，形成微血栓，肾血管即被破坏。血小板聚集，形成血栓，血液中血小板减少；血栓和小血管肿胀狭窄扩大了血流剪切力，是红细胞破坏的主要因素^[3]。其病因众多，发病机制复杂，病理上均可引起内皮细胞及血管壁异常，进而诱发微血管血栓形成。

图1. 对于TMA的诊断，需要进行临床和实验室评估来确定病因^[4]

溶血性尿毒症综合征（HUS）的核心是对小血管的损伤。儿童HUS多数情况下是因为大肠杆菌细菌毒素（产生的物质）引起的，这种细菌被称为产志贺毒素大肠杆菌（STEC）^[3]。这种形式在儿童时期最常发生，并且患儿常出现血性腹泻，这就是HUS的典型形式。但少数情况下HUS可能是补体系统破坏的结果，这种形式也称为非典型HUS（aHUS）。

aHUS致病原因：“入侵者”破坏补体系统平衡

2016年以来，根据新的国际分类和定义，aHUS特指补体替代途径调控异常所致的潜在异常，并排除了继发性原因的HUS。近年来，有研究发现的非补体相关基因突变，如编码二酰甘油激酶-s、血栓调节素基因THBD等也是少数aHUS患者的发病原因，这些新基因的发现也拓宽了aHUS的定义^[5]。

补体系统是由35种广泛存在于血清、组织液和细胞膜表面具有酶活性的蛋白质反应系统，这些蛋白质出现在血液中是机体抗感染第一道防御^[6]。当身体开始抵御细菌或病毒等感染时，它们会相互激活，补体的激活有3条途径，即经典途径、旁路途径和凝集素途径^[7]。其中，补体旁路过度激活是aHUS的主要病因^[5]。

当补体系统被激活时，只有真正的“入侵者”（细菌和病毒）会被识别并最终被清除，而自己的身体细胞仍然受到保护。在正常情况下，这种补体系统的不同蛋白质相互保持平衡，当细菌或病毒被清除后，系统再次变得不活跃。自1974年以来，就有报道称，aHUS患者的血清中补体分数C3水平降低，C4水平正常。C3水平的降低反映了补体的激活和消耗^[7]。

图2：补体系统参与aHUS的发病机制^[7]

 

aHUS诱发因素：出现哪些症状要引起重视了？

aHUS可能复发甚至多次，这是为什么呢？

由于遗传物质（DNA）的错误，补体系统始终存在弱平衡状态。在aHUS中，遗传倾向从出生就已经存在。触发因素（也称为刺激因素）是一种刺激会破坏补体系统中已经存在的弱平衡。在aHUS中，触发因素通常是呼吸道感染或肠道感染。除此之外某些药物、怀孕或高血压也是触发因素。患儿基因变化以及触发因素的强度共同影响着aHUS的发生发展，并非每次感染或者感冒都会复发aHUS，也有可能还存在我们未发现的因素在起作用。

HUS和aHUS的临床特征都表现为“三联征”：即微血管病性急性溶血性贫血、血小板减少出血与肾功能损害。aHUS 临床表现个体差异很大，多数患儿为进行性、破坏性进展，临床病情易反复。即便疾病首次得到控制，但之后在疾病的复发活动期，如未得到及时有效治疗，仍可进展为终末期肾病^[8]。

图3：aHUS的临床特征

罕见病伙伴平台曾推出了HUS和aHUS的病症状量化表。对此下表做出了总结，以供参考。

表1：罕见病伙伴平台——病症状量化表（来自：http://www.hjb.yaohuoban.com）

总得来说，aHUS 的诊治是一个具有挑战性的热点问题。临床中要根据患儿的病史、症状和体征、实验室检查、抗H因子抗体和相关基因检测，以及对治疗的反应、随访复发情况进行综合分析评估，作出及时准确的判断。

 儿童aHUS该如何引起重视？进行正确诊断？

aHUS十分罕见，且症状与其他更常见的HUS形式相似。目前尚无直接诊断aHUS的手段。因此临床上常用排除法进行，根据《中国儿童aHUS诊治规范专家共识》诊断可依据临床表现和实验室检查^[8]：

临床表现：发病前可有呼吸道感染症状，部分也可有腹泻症状，但无血便和大肠埃希菌感染依据。各年龄（包括6月龄以下）患儿均可发病，男女比例基本相同。除急性溶血性贫血、血小板减少和肾损伤症状外，亦可有神经系统症状、心力衰竭、呼吸紊乱、高血压、小肠结肠炎等多器官系统损伤表现。

实验室检查：

①验血：突出表现为外周末梢血涂片可见破碎红细胞，血红蛋白短期内急剧下降，因骨髓代偿性增生，伴有程度不等的网织红细胞升高。同时有血小板降低，但血小板一般不低于10×10⁹ /L。

②尿液分析：尿常规可表现为蛋白尿和血尿。粪常规镜检和粪培养多为阴性。

③粪便分析：粪常规镜检和粪培养多为阴性。为了排除STEC-HUS的存在，检查粪便中是否存在STEC。

④补体检测：当aHUS出现时，补体系统都将是活跃的。一般是血浆补体C3下降而C4处于正常水平。

⑤基因检测：当有证据表明aHUS并且已排除其他形式的HUS时，可以进行基因检测。进行抗H因子抗体和补体调控蛋白编码基因测定有助于 aHUS 的分型。

如果患儿有下列家族史：家族成员患有aHUS；在既往aHUS还未被充分认识的时期，家族成员曾被诊断过HUS、TTP或TMA；或有不明原因肾功能衰竭的病史，临床医师应高度怀疑aHUS的可能，并加以进一步检查，以防漏诊。

具体诊断标准为具有微血管性溶血性贫血、消耗性血小板减少及微循环血栓导致的器官受损等三联征，并进行鉴别诊断排除与TMA相混淆以及其他类型TMA的疾病后，可进一步考虑诊断为aHUS。具体诊断指标为：血红蛋白＜100 g/L，外周血涂片有破碎红细胞碎片，网织红细胞升高，Coomb’s试验阴性，乳酸脱氢酶升高；血小板＜150×10⁹/L或较基线下降25%以上 ；同时存在急性肾损伤，即血肌酐水平较同年龄同性别水平有1.5倍升高^[8]。

总得来说，aHUS若不及时治疗可能会导致死亡。目前对于该罕见疾病，血浆置换、免疫抑制治疗能够缓解病情、改善预后，补体抑制剂也已用于临床治疗。aHUS作为儿科疑难重症已越来越受到关注，大多数患儿能够在接受治疗后康复，但无法治愈。由于遗传物质（DNA）中的错误，aHUS总是有机会在生命过程中再次出现（有时甚至数次），我们称之为复发。aHUS复发的严重程度和频率因患儿而异。越早治疗复发，慢性损伤的机会就越小。因此，儿科医生在遇到患儿表现为“三联征”的临床特征时，应提高警惕，及时对aHUS进行识别和干预。

 

参考文献：

[1]GONG S W, ZHANG M ,DENG X L, et al.ldeas on the defini-tion of rare disease and orphan drugs in China[J].Chin J NewDrugs （中国新药杂志） , 2006,15（15）:1225-1229.

[2]Mele C,Remuzzi G,Noris M.Hemolytic uremic syndrome[J].Semin Immunopathol,2014,36（4）:399-420.

[3]戴艺萍,阮一平,洪富源.非典型溶血性尿毒症治疗的研究进展[J].罕少疾病杂志,2022,29(07):1-4.

[4] Timothy H J Goodship, et al. Kidney Int . 2017 Mar;91(3):539-551.

[5]池欢,陈汉.儿童罕见肾脏病研究进展[J].现代医药卫生,2019,35(06):864-867.

[6] 顾珏,周东学,王芙蕊. 心血管支架置入与血清补体C3的变化[J]. 中国组织工程研究与临床康复,2009,13(13):2561-2564. DOI:10.3969/j.issn.1673-8225.2009.13.035.

[7]Noris M, Remuzzi G. Atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med. 2009 Oct 22;361（17）:1676-87.

[8]刘小荣,沈颖,樊剑锋,等.中国儿童非典型溶血尿毒综合征诊治规范专家共识[J].中国实用儿科杂志,2017,32（06）:401-404.

 

*本文撰稿/发布由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考

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