全球首个14价HPV疫苗研发难在哪？

病毒样颗粒（VLP）正确结构的形成不仅基于基因序列的正确，培养条件和细胞内微环境也至关重要，因此VLP的表达量和维持以及优化其结构正确性的纯化工艺是生产HPV疫苗的技术门槛和主要挑战。

宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，大多数宫颈癌是由HPV病毒感染所致。

近日，北京神州细胞生物技术集团股份公司（以下简称神州细胞）公开发布其研发的全球首个14价HPV疫苗进入临床，这款疫苗能够快速覆盖世界卫生组织公布的全部12个高危致癌HPV病毒型和2个最主要导致尖锐湿疣的HPV病毒型。

比起进口9价疫苗，研发这款14价HPV疫苗有何难点？与进口疫苗相比，14价HPV疫苗有哪些优势？科技日报记者为此采访了有关专家。

有望成全球市场“同类最佳”

“疫苗的‘价数’代表疫苗可以预防病毒型的种类，科学家早就发现HPV病毒感染或HPV疫苗免疫后的交叉反应效率很低，比如HPV16感染或HPV16-VLP免疫对其他HPV亚型的感染没有保护作用，因此才有了随时间日趋改善和优化的疫苗。疫苗价数越高，则代表可预防的病毒类型越多，对相关疾病的预防率也就相对提高。”神州细胞董事、副总经理唐黎明介绍说。

目前欧美市场主要采用美国默克公司生产的9价疫苗佳达修9。佳达修9所预防的病种包括由HPV6、HPV11、HPV16、HPV18、HPV31、HPV33、HPV45、HPV52以及HPV58感染引起的宫颈癌、外阴癌、阴道癌、肛门癌及外生殖器疣等。多个国际企业和研发机构一直在尝试研制覆盖率更高的HPV疫苗，但尚未取得实质性进展。

唐黎明介绍：“与进口疫苗佳达修9相比，全球首个14价HPV疫苗新增了对5个高危致癌的HPV病毒型即HPV35、HPV39、HPV51、HPV56及HPV59的预防，将用于预防因感染HPV引起的宫颈癌、尖锐湿疣等。”

记者从公开资料查询得知，14价HPV疫苗在中国女性中具有更优的预防宫颈癌作用。基于临床前研究结果及分析，预测14价HPV疫苗可将宫颈癌的预防保护率从佳达修9的90%提高到96%，对于个体来说，发病的可能性将进一步降低。

专家指出，14价HPV疫苗的覆盖率更高，符合HPV疫苗研发趋势，有望成为全球市场“同类最佳”的HPV疫苗，有助于通过差异化竞争优势获得更多的国内外市场份额。

跨越HPV疫苗生产技术门槛

唐黎明介绍说：“HPV疫苗研制采用基因工程技术生产出不含病毒基因的HPV病毒样颗粒（HPV-VLP），因不含病毒基因，HPV-VLP不具有复制功能，故不会对人体造成HPV病毒感染的风险，但HPV-VLP外壳与HPV病毒外壳非常相似，具有相同的免疫原性。因此，采用HPV-VLP为疫苗抗原，对动物或人体实施免疫后，可产生类似于HPV病毒感染所产生的免疫反应，可以使得疫苗接种者获得免疫力，降低疫苗接种者持续性感染HPV病毒的风险和因此导致的癌症风险。”

据了解，目前上市的和在研的HPV疫苗都是基于重组HPV的L1蛋白形成的病毒样颗粒（VLP）技术，只有与天然病毒一样结构的VLP方可诱发预防HPV感染所致疾病的免疫原性。VLP正确结构的形成不仅基于基因序列的正确，培养条件和细胞内微环境也至关重要，因此VLP的表达量和维持以及优化其结构正确性的纯化工艺是生产HPV疫苗的技术门槛和主要挑战。

神州细胞有关负责人表示，公司研发的14价HPV疫苗依托其自主研发的昆虫细胞杆状病毒生产工艺技术、纯化工艺技术、病毒样颗粒拆组技术等一系列产业化技术，对病毒样颗粒生产工艺全过程参数进行了系统优化，突破了多个HPV型病毒样颗粒难表达、表达量低、颗粒组装不完善、稳定性差等技术难题和技术瓶颈，建立起全部14个重要病毒型病毒样颗粒高效和高度类似的生产工艺技术。工艺的可靠性、高产能和亚型间的工艺步骤高度相似，大大增加了14价HPV疫苗的竞争力。

公开资料显示，经过十多年的临床前研究，神州细胞建立了真核细胞生产高质量HPV-VLP的多项关键生产工艺技术，通过该技术的应用，提高了其14价HPV疫苗研制的可行性和竞争力，将有利提升适龄人群对HPV疫苗的使用率，降低宫颈癌等癌症的患病风险。

据了解，目前神州细胞在建的预计用作疫苗生产的生产线，具有工艺优化和放大方面的领先优势，其生产的14价HPV疫苗有望成为全球性价比最高的HPV疫苗。

为加速消除宫颈癌贡献力量

专家预计，14价HPV疫苗上市后，有望为我国适龄女性提供覆盖率最高的HPV疫苗。按目前我国每年新增近10万例宫颈癌病例估算，大面积接种14价HPV疫苗后，预计未来每年新增宫颈癌病例可降低至不超过4000例，具有显著的社会和经济效益。

神州细胞有关负责人表示，目前HPV疫苗已成为我国最受欢迎的二类疫苗市场药品之一，随着更多的国内企业参与到这个疫苗行业，市场不仅将获得更多的疫苗供应，而且随着国民对HPV疫苗的认知和社会经济条件的日趋改善，很快会有更多适龄女性人口倾向更高保护率的更多价HPV疫苗。

唐黎明说：“适龄人群通过接种单一药品即可获得更高的HPV病毒预防保护率，将有助于扩大适龄人群接种HPV疫苗和用药选择、增加适龄人群的接种意愿、提升适龄人群对HPV疫苗的使用率，降低宫颈癌等癌症的患病风险。”

世界卫生组织启动的《加速消除宫颈癌全球战略》称，到2030年实现90%的女孩在15岁之前完成HPV疫苗接种；70%的妇女在35岁和45岁之前接受高效检测方法筛查；90%确诊宫颈疾病的妇女得到治疗。

未来，神州细胞14价HPV疫苗的量产将会为推进此战略的实施贡献不容小觑的力量。(本报记者 华 凌)

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