FLNC (filamin C)是FLN家族的一员，主要在横纹肌中表达，在桥接心肌细胞的细胞骨架和ECM(细胞外基质)中起着至关重要的作用，从而维持心脏的完整性和功能。尽管在心肌病患者中已经发现了FLNC N端ABD(肌动蛋白结合域)的遗传变异，但在哺乳动物心脏中，肌动蛋白结合能力对FLNC功能的确切贡献仍然知之甚少。

2023年7月26日，加州大学圣地亚哥分校陈炬及克利夫兰诊所秦军共同通讯在Circulation Research在线发表题为“Interaction of Filamin C With Actin Is Essential for Cardiac Development and Function”的研究论文，该研究发现丝蛋白C与肌动蛋白的相互作用对心脏发育和功能至关重要。该研究表明，F93A/L98E突变完全破坏了FLNC与肌动蛋白的相互作用，同时保留了FLNC与其他结合伙伴ITGB1 (β1整合素)和γ-SAG (γ-肌聚糖)相互作用的能力，并维持了FLNC的亚细胞定位。胚胎心肌细胞中FLNC-actin相互作用的缺失导致胚胎死亡和心脏发育缺陷，包括心室壁畸形和心肌细胞增殖减少。

成人心肌细胞中FLNC-actin相互作用的破坏会导致严重的扩张型心肌病，增强致死率和关键细胞骨架成分的失调。该研究通过FLNC与肌动蛋白、ITGB1、γ-SAG和其他心肌细胞相关蛋白的相互作用，有力地支持了FLNC作为肌动蛋白丝和ECM之间桥梁的关键作用。FLN-肌动蛋白相互作用的破坏可能导致肌动蛋白丝脱离细胞外基质，最终损害正常的心脏发育和功能。这些发现还提供了与FLNC、ABD和其他区域遗传变异相关的心肌病机制的见解。

心肌细胞骨架的正确排列，包括肌节的组织和稳定及其与肌膜的连接，对于维持心脏结构和收缩功能至关重要。多种蛋白家族通过蛋白-蛋白相互作用参与心肌细胞骨架的支架和信号功能。编码这些蛋白质的基因突变与人类心肌病有关，而心肌病是世界范围内导致死亡的主要原因。这些蛋白中的一个重要成分是FLNC(丝状蛋白C)，它是FLN蛋白家族的成员。

FLNs是一种大型的同二聚体肌动蛋白结合和交联蛋白，在连接细胞骨架和质膜中起着至关重要的作用，这对心脏的发育和功能至关重要。与其他两个FLN家族成员FLNA和FLNB不同，FLNC在脊椎动物细胞中普遍表达，而FLNC主要表达于骨骼肌和心肌。越来越多的FLNC基因变异被发现与多种家族性心肌病有关，包括肥厚性心肌病、扩张型心肌病(DCM)、限制性心肌病以及致心律失常的右室心肌病。

机理模式图（图源自Circulation Research）

在结构上，FLNC由一个N端ABD(肌动蛋白结合域)和24个免疫球蛋白样重复结构域(R1-R24)组成，这些重复结构域形成2个棒状结构，称为ROD1和ROD2亚结构域，它们被2个铰链区域中断FLNC的C端部分负责蛋白质同二聚化和与许多结合伙伴的相互作用，包括Z盘和肋状体上的蛋白质。重要的是，先前的研究已经在FLNC的N端ABD中发现了许多与心肌病相关的遗传变异，强调了N端ABD在FLNC心脏功能中的关键作用。然而，FLNC的ABD如何在心肌细胞中发挥其功能的理解仍然有限。

该研究从体外和体内实验中提供了令人信服的新证据，这些证据强烈支持FLNC通过与肌动蛋白、ITGB1、γ-SAG和其他相关蛋白通过不同的功能域相互作用，作为肌动蛋白丝和ECM之间的关键桥梁。FLNC与肌动蛋白在发育或成体心肌细胞中的相互作用的破坏可能导致肌动蛋白丝从ECM脱离，导致正常心脏发育的严重损伤和成年期严重的DCM。这些发现还提供了与FLNC、ABD和其他区域遗传变异相关的心肌病机制的见解。

原文链接：

https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.123.322750

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