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尼曼-皮克病C型(Niemann-Pick disease type C,NPC)是一种常染色体隐性遗传的溶酶体脂质贮积病,主要累及内脏器官和神经系统,自婴幼儿至成人均可发病,主要影响儿童。疾病通常始于儿童早期,呈慢性病程,进行性加重,并严重降低生活质量。青少年和成人发病病例被越来越多地发现。一般来说,发病年龄越早,症状进展越快,NPC的临床表现特点在全身、神经系统症状上具有广泛的异质性,这使得很难获得匹配良好的NPC患者队列进行对照试验。
目前NPC的治疗仅限于使用底物减少治疗药物米卢司他降低疾病进展速度,该药物已在欧盟和其他几个国家获得批准,但尚未在美国获得批准。
N-乙酰-L-亮氨酸是N-乙酰- DL -亮氨酸的L-对映体,是一种天然必需氨基酸(亮氨酸)的改性乙酰化衍生物,自1957年以来在法国以外消旋体(等量的D-和L-对映体)的形式提供,用于治疗急性眩晕。
既往观察性研究评估了N-乙酰亮氨酸在NPC患者中的作用,表明该药物具有改善症状和神经保护作用。
在NPC小鼠模型中的动物研究表明,与外消旋混合物相比,L-对映体,即N-乙酰-L-亮氨酸具有潜在的临床益处。N-乙酰-L-亮氨酸是L-亮氨酸的前药,具有独特的转运机制。作用机制之一是激活小脑的脑糖代谢,并与小脑活动增强相关。在NPC动物模型中,N-乙酰-L-亮氨酸及其对映异构体显著降低小鼠的共济失调。这些研究确定了L-对映体作为神经保护异构体,观察到显著延缓功能衰退(步态异常,运动功能障碍)的发作,减缓疾病进展和延长生存(而D-对映体没有)。
药代动力学研究表明,在慢性外消旋体给药过程中,D-对映体不会被代谢,相对于L-对映体可能会积累,具有长期负面影响的潜力。
目前正在一项多国双盲随机安慰剂对照交叉Ⅲ期研究,将在16个试验点招募年龄在4岁及以上的基因确诊的NPC患者。在基线期对患者进行评估,然后随机(1:1)接受两种治疗顺序之一:N-乙酰-L-亮氨酸随后是安慰剂,反之亦然。每组治疗周期为12周。主要疗效终点基于共济失调评估和评分量表,次要结果包括小脑功能评分量表、临床总体印象和生活质量评估。
临床前、观察性和IIb期临床试验之前已经证明,N-乙酰-L-亮氨酸可迅速改善儿童和成人NPC患者的症状、功能和生活质量,并且安全且耐受性良好。在这项安慰剂对照交叉试验中,将评估N-乙酰-L-亮氨酸治疗NPC的风险/获益概况,还将提供有关N-乙酰-L-亮氨酸作为其他罕见和常见神经系统疾病治疗范例的适用性信息。
参考文献:
Fields T, M Bremova T, Billington I, Churchill GC, Evans W, Fields C, Galione A, Kay R, Mathieson T, Martakis K, Patterson M, Platt F, Factor M, Strupp M. N-acetyl-L-leucine for Niemann-Pick type C: a multinational double-blind randomized placebo-controlled crossover study. Trials. 2023 May 29;24(1):361. doi: 10.1186/s13063-023-07399-6. PMID: 37248494; PMCID: PMC10226221.
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