背景：年轻人的成熟型糖尿病(MODY)是一种常染色体显性遗传模式和单基因形式的糖尿病，其特点是发病年龄早(通常≤25岁)和胰岛素分泌受损，胰岛素作用很少或没有缺陷(没有并存的肥胖)。迄今为止，已经确定了14种基因与MODY有关:HNF4A (MODY1)、GCK (MODY2)、HNF1A (MODY3)、PDX1 (MODY4)、HNF1B (MODY5)、NEUROD1 (MODY6)、KLF11 (MODY7)、CEL (MODY8)、PAX4(MODY9)、INS (MODY10)、BLK(MODY11)、ABCC8 (MODY12)、KCNJ11 (MODY13)和appl 1(MODY 14)。在白种人中，MODY3和MODY2占MODY的80–90%。MODY3占MODY病例的30–50 %, MODY 1和MODY5分别占病例的5%,只有一小部分(< 1%)的MODY病例是由其他MODY亚型引起的。然而，在中国只有9%的糖尿病患者中发现了MODY，因此，中国人群中的大多数MODY基因仍然是未知的。

MODY的发病机制具有高度的遗传异质性；因此，可用的治疗方案非常不同。例如，GCK-MODY患者不需要治疗，而HNF1A-和HNF4A-MODY患者可以用低剂量磺脲类药物治疗，HNF1B-MODY患者需要胰岛素治疗。因此，MODY亚型的个体化用药必不可少。然而，诊断MODY对医生来说是一个挑战，大多数病例仍未确定。这使得MODY亚型的快速诊断对患者及其家属至关重要，因为它为个体化治疗和预后提供了依据。

目的：在这项研究中，我们报告了三个杂合子错义突变，在ABCC8基因(NM_001287174)中，A家族的C . A > G(p . I 1236v ), B家族的C . C > T(p . R519C ), C家族的c. C>T (p.S962L)。根据患者的基因检测结果调整药物治疗方案后，这些家庭的血糖水平得到了更好的控制。

方法：三个疑似MODY的家庭入选，并使用全外显子组测序(WES)筛查种系突变。候选致病变异在其他家庭成员和非相关健康对照中得到验证。

结果：在A、B和C家族中分别发现了ABCC8基因(NM_001287174)、c. C>T (p.R519C)、c. A>G (p.I1236V)和c. C>T (p.S962L)的三个杂合错义突变。生物信息学预测所有与糖尿病共分离的突变位点都是有害的，并且在不相关的健康对照中没有发现。两名先证者(发病年龄，8岁和12岁)对格列美脲敏感。然而，剂量不足(2毫克/天)会导致酮症酸中毒。当格列美脲的剂量增加到4mg/天时，血糖仍然得到控制。一名25岁的成年患者每天服用4 mg格列美脲也能有效控制血糖。此外，所有患者对利拉鲁肽敏感，利拉鲁肽能更好地控制血糖。

图1三个家族的谱系。正方形代表男性，圆形代表女性。红色边框代表糖尿病，黑色方框代表先证者。(A)先证者A的家族谱系；(B)先证者B的家族谱系；(C)先证者C的家族谱系。ABCC8基因中c. C>T、c. A>G和c. C>T的每个变异的基因型分别显示在家族(A-C)中。

表1实验室检查。

表2完整外显子组测序详情

图2测序色谱图。箭头表示ABCC8基因中突变的改变位置。A家族:(A)(野生型)和(B)(突变型)；B家族:(C)(野生型)和(D)(突变型)；C家族:(E)(野生型)和(F)(突变型)。

结论：这些数据表明ABCC8是三个糖尿病家族的致病基因。格列美脲(2mg/天)对控制ABCC8突变儿童的血糖无效，但是，4mg/天的格列美脲对成人和儿童均有效。此外，利拉鲁肽在控制ABCC8突变成人和儿童的血糖方面都有效。

原文出处：Li J,  Wang X,  Mao H, et al.Precision therapy for three Chinese families with maturity-onset diabetes of the young (MODY12).Front Endocrinol (Lausanne) 2022;13

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