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本文作者:湖州市中心医院 程震锋教授
《美国心脏协会杂志》(JAHA)最近一篇综述探讨了以血管紧张素原为靶点的小干扰RNA(siRNA)药物研究近况。一看到 siRNA 我们就想到 inclisiran 这一用于降胆固醇的药物,打一针管半年,降脂幅度可达30%。那么针对血管紧张素原的 siRNA 是不是也能产生一样的效果?

Zilebesiran 是N-乙酰半乳糖胺 (GalNAc) 缀合的化学修饰 siRNA,和 inclisiran 一样,通过皮下给药。专门针对肝脏中血管紧张素原合成(图1 A),抑制血管紧张素 I 和 II (Ang II) 的产生,从而产生降压作用。目前正在进行降压效果的 II 期临床研究。
针对肾素-血管紧张素系统 (RAS) 的降压药物,比如血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB),长期使用发生 RAS 逃逸现象(图1B)。
而 siRNA 治疗几乎完全耗尽了血管紧张素原,可以防止 RAS 逃逸,对 RAS 抑制更有效,长期的血压控制更好。
图1 GalNAc-AGT-siRNA(A) 和 RAS 的 RNAi 机制、介质、临床效果和药物(B)
GalNAc-siRNA 疗法还具有其他一些优势,包括由于其作用时间长(管半年)而提高了患者依从性。
这部分源于它们的固有性质,因为一旦与 RNA 诱导的沉默复合物(RISC)结合,就会免受核酸酶降解,诱导目标信使 RNA(例如血管紧张素原信使 RNA)循环和重复降解,从而延长其生化及临床效果(图1A)。
此外,最近的证据表明,GalNAc-siRNA 在酸性细胞内区室(如肝内体)中的积累和稳定性是其延长作用的主要因素,单次皮下注射后可储存数月。
最近结束的 Zilebesiran I 期研究证实了其长期持续的降压效应。
单次皮下注射800 mg后,循环血管紧张素原可减少 > 90% ,并持续 6 个月,但这种循环血管紧张素原的峰值降低需要约 3 周的时间。8 周后,24 小时动态收缩压可降低超过15 mmHg。
目前数据提示该药的耐受性良好,仅有轻度至中度注射部位反应(n=5/56),没有治疗相关的严重不良事件、低血压或肾/肝功能的显著影响。但仍需要更大样本的研究才能确定其安全性,尤其是在患有高血压的高风险亚群中,例如患有心力衰竭、糖尿病和慢性肾病的人群。
由于 RNA 干扰的效果比较缓慢(数天/数周),因此 zilebesiran 不适用于需要快速降压或高血压急症患者的初始单药处理。
是否能预防/减少靶器官损伤、降低心血管事件的发生率和死亡率,还有待进一步研究来证实。
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