来那度胺难治多发性骨髓瘤

对于多发性骨髓瘤，一线大剂量美法仑预处理联合ASCT后来那度胺维持治疗是标准方案，来那度胺维持治疗期间或停药后不久发生进展或复发的患者视为来那度胺难治性患者。此外也有一小部分一线暴露于VRd的患者可能对两种药物均难治。

复发/难治性患者目前可用且已获批的治疗选择是CD38单抗联合方案或新一代蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂。根据指南，来那度胺难治性患者的现有治疗方案多为硼替佐米或卡非佐米为主的药物。

EMN02/ HOVON95研究纳入NDMM患者，在VCD诱导3-4周期和PBSC采集后随机接受标准剂量的HDM/ASCT或VMP，随后进行第二次随机化，接受VRd巩固治疗或无巩固治疗，随后以标准剂量10mg（21/28天周期）来那度胺维持治疗，直至疾病进展或毒性。

为了评估新一代蛋白酶体抑制剂和IMID（即卡非佐米、泊马度胺、地塞米松，KPd，随后泊马度胺维持治疗）治疗来那度胺难治性MM患者的PFS和缓解情况，Pieter Sonneveld教授等纳入EMN02研究的原发性难治或复发/难治性患者参加了一项II期研究，给予KPd-P/Pd方案治疗，结果证实该三药方案用于二线治疗既往暴露于硼替佐米和/或来那度胺难治性MM患者安全有效。研究结果近日发表于EHA官方期刊《Hemasphere》。

研究设计

本研究为随机、开放性、II期研究，纳入EMN02研究中接受治疗且根据IMWG标准为原发性难治或治疗期间进展/复发的患者，给予4个周期（28天/周期）的卡非佐米（20/36 mg/m2，第1、2、8、9、15、16天）联合泊马度胺（第1-21天，4mg）和地塞米松（第1、2、8、9、15、16天，20mg）(KPd)治疗；对于一线未接受移植的患者，给予大剂量美法仑(200 mg/m2)，然后使用EMN02研究采集和储存的干细胞进行自体干细胞移植。随后KPd再治疗4个周期。≥SD的患者随机接受泊马度胺4mg单药(P)或联合每周40mg地塞米松(Pd) (28天/周期，泊马度胺持续21天），直至疾病进展或毒性。

主要终点为从随机计算的PFS，关键次要终点是作为KPd方案的一部分首次接受HDM+ ASCT的患者亚组的PFS，其他次要终点为从登记计算的PFS、缓解和总生存期。

研究结果

纳入患者的人口统计学资料见表1。由于EMN02的完成和观察到的入组减少，本研究在112例登记患者后关闭，其中1例不符合研究条件。

111例患者中的92例可评估不良风险因素：R-ISS II或III 69/92 (75%)、del17p 13/78 (14%)、t(14;16) 1/77 (1%)、t(4;14) 15/88 (17%)、amp1q 34/85 (40%)。108例 (95%) 患者是在EMN02研究来那度胺维持治疗期间发生进展。从来那度胺末次给药至入组本研究的中位时间为4.1个月。

共86例患者完成了8个周期的KPd治疗，然后按1:1的比例随机接受泊马度胺（P：44例患者）或泊马度胺+地塞米松（Pd：42例患者）持续治疗。

86例完成8个周期KPd治疗的患者中，有48例(43%)未降低任何卡非佐米或泊马度胺剂量。

既往EMN02研究中随机分配至VMP组（未接受移植）的43例患者中有41例适合HDM/ASCT，其中35例 (85%) 在4个KPd周期后使用之前采集的冻存干细胞接受了首次HDM + ASCT。

所有接受KPd治疗的患者至首次缓解时间为2个月，最佳缓解分别为37%(41/111) ≥CR、75%(78/111) ≥VGPR、92%(102/111) ≥PR（表2）。

中位随访40个月，意向治疗人群的中位PFS为26个月，其中HDM/ASCT (n= 35)组为32个月，而未HDM/ASCT (n= 76)组为17个月(HR= 0.61，P= 0.051)（图1和图2）。

 

 

泊马度胺+地塞米松组（n=42)自随机化后的PFS为27个月，而泊马度胺单药治疗组(n=44)为18个月(HR= 0.68，P= 0.14)（表3）。从开始使用泊马度胺+地塞米松或泊马度胺至停药的时间分别为18个月和15个月。

 

 

Cox回归分析预先定义的PFS或OS风险因素（包括高危细胞遗传学(HR=1.36)和既往HDM/ASCT(HR= 1.25)）均不显著（图4）。

 

既往来那度胺维持治疗持续时间超过36个月会对PFS产生负面影响(HR= 3.56，P= 0.035)，此外P和Pd组的中位总生存期均为67个月（图5）。

KPd方案耐受良好，111例患者中有86例完成8个周期治疗，剩余25例患者因疾病进展 (n= 10)、不良事件(n = 7)或其他原因未完成KPd。接受全剂量卡非佐米的患者有72%，泊马度胺是68%，地塞米松是81%。KPd后出现的3-4级不良事件包括血液学(41%)、心血管(6%)、呼吸系统(3%)、感染(17%)和神经疾病(2%)（表4）。泊马度胺联合或不联合地塞米松的耐受性也良好，总的来说，分别有36%和12%的患者发生3级和4级不良事件，两组中均衡且主要为血液学(26%)和感染(12%)。

 

结论

本研究表明，对于既往接受过治疗且来那度胺难治的患者，KPd序贯泊马度胺维持治疗是一种有效且安全的二线三联方案，可达92%的总缓解和18-27个月的PFS，如果其他新型疗法不可用时就更为重要。此外使用KPd方案期间，适合移植患者在HDM后ASCT也是可行和有效的。

参考文献

Sonneveld P,Zweegman S,Cavo M,et al.Carfilzomib, Pomalidomide, and Dexamethasone As Second-line Therapy for Lenalidomide refractory Multiple Myeloma.Hemasphere . 2022 Sep 30;6(10):e786. doi: 10.1097/HS9.0000000000000786.

Tags： Hemasphere：KPd方案作为来那度胺难治性多发性骨髓瘤的二线治疗安全有效