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类器官模型有可能概括亲代肿瘤的生物学和药理学特征。然而,针对肝癌患者药物反应特征的综合药物-蛋白质基因组学分析和精准治疗的生物标志物研究仍然缺乏。
2023年7月26日,复旦大学高强教授,中国科学院脑科学智能技术卓越创新中心孙怡迪研究员、中国科学院上海药物研究所周虎研究员共同通讯在Science Translational Medicine在线发表题为“Pharmaco-proteogenomic characterization of liver cancer organoids for precision oncology”的研究论文,该研究建立了患者来源的肝癌类器官生物库(LICOB),它全面代表了通过多组学分析确定的各种肝癌类型的组织学和分子特征,包括基因组、表观基因组、转录组和蛋白质组学分析。
LICOB的蛋白质基因组分析确定了与患者预后相关的增生性和代谢性类器官亚型。高通量药物筛选揭示了与特定多组学特征相关的每种亚型的不同反应模式。通过对LICOB药物-蛋白质基因组学数据的综合分析,作者确定了与药物反应相关的分子特征,并预测了个性化患者治疗的潜在药物组合。mTOR抑制剂temsirolimus和多靶点酪氨酸激酶抑制剂lenvatinib的协同抑制作用在类器官和患者来源的异种移植模型中得到验证。该研究还提供了一个用户友好的门户网站,以帮助服务生物医学研究界,为肝癌生物学和药理依赖性的研究提供了丰富的资源,可能有助于实现功能精准医学。
原发性肝癌是全球癌症死亡的第三大原因,其中肝细胞癌(HCC)约占85%,其次是肝内胆管癌(ICC)和肝细胞-胆管合并癌(CHC)。大多数肝癌诊断为晚期,此时需要有效的抗癌药物。由于高度异质性和复杂性,大多数靶向肝癌的药物在临床试验中失败。目前,大多数批准的HCC药物是多激酶抑制剂,包括作为一线治疗的索拉非尼和lenvatinib,以及作为二线治疗的reorafenib和cabozantinib。然而,这些靶向药物的临床反应率较低,基因组学无法预测药物敏感患者,这使得最佳患者选择成为一个主要挑战。通过多水平基因型-表型数据系统表征药物反应可能有助于实施肝癌的精确治疗。
肿瘤间和肿瘤内的异质性是精确癌症治疗的关键障碍。肝脏肿瘤之间和内部的高度异质性在很大程度上决定了患者的敏感性或耐药性,也加剧了临床试验的失败率。因此,开发能够保持肿瘤异质性和体内特征的临床前模型对于有效的药物评估和生物标志物开发至关重要。类器官模型的出现为解剖肿瘤异质性和精确肿瘤学带来了突破。与单克隆起源的癌细胞系相比,类器官由不同的癌细胞克隆组成,可以稳定地保留母体癌症的(表观)遗传,转录组,形态学和药型特征。
然而,由于建立HCC类器官的成功率(约30%)远低于其他类型的癌症,建立大规模的患者来源的肝癌类器官生物库仍然是一个主要障碍。尽管在已发表的研究中,肝癌类器官的数量有限,但它们在药物测试中的功效以及与原始癌症组织的相似性都得到了充分的证明。遗憾的是,目前还没有全面的体外模型可以完全概括肝癌组织的蛋白质基因组学特征。此外,系统的多组学特征和人工智能促进的肝癌模型药物筛选仍然缺乏。
LICOB的分子亚型(图源自Science Translational Medicine )
该研究建立了一个包含65个人类肝癌类器官的生物库,这些器官保存了亲本癌组织的分子和表型特征。研究人员通过筛选一系列临床使用或正在开发的药物和化合物,对肝癌类器官进行了全面的药物蛋白质基因组学分析,基于蛋白质基因组学的特征建模实现了对药物反应的高预测准确性。作者还利用蛋白质基因组学数据和药物反应数据集评估潜在的药物联合治疗,为临床患者选择和药物联合治疗提供指导。总之,该研究为注释患者衍生的器官组织和评估药物反应提供了一个框架,是对TCGA、CPTAC等大规模临床肝癌特征分析的补充。研究证明,分子特征的系统表征与生物网络相结合,可以高精度地预测药物反应,并为个性化治疗提供潜在的药物组合。
复旦大学高强教授,中国科学院脑科学智能技术卓越创新中心孙怡迪研究员、中国科学院上海药物研究所周虎研究员为本文通讯作者,复旦大学附属金山医院博士后纪姝伊、中科院脑智能卓越中心博士后冯力、复旦大学附属中山医院博士生付子乐、邬高华、吴英成为本文共同第一作者。本研究得到了复旦大学附属中山医院樊嘉院士、罗氏制药Hans Clevers院士、美国国立癌症研究院Henry Rodriguez博士、美国贝勒医学院Bing Zhang教授、华盛顿大学基因研究所Li Ding教授、美国西奈山伊坎医学院Pei Wang教授等的大力支持。
原文链接:
https://www.science.org/doi/full/10.1126/scitranslmed.adg3358
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