研究背景：

肺动脉高压（PAH）和间质性肺病（ILD）是系统性硬化症（SSc）患者死亡的主要原因。到目前为止，在SSc患者中，没有能够预测新发SSc-ILD或SSc-PAH的前瞻性生物标志物已达到临床应用。在稳态下，高级糖基化终产物受体（RAGE）在肺组织中表达，并参与肺泡上皮细胞的细胞基质黏附、增殖和迁移，以及肺血管重塑。几项研究显示，血清和肺组织中的可溶性RAGE（sRAGE）水平根据肺相关并发症的类型而有所变化。因此，我们调查了SSc患者中sRAGE和其配体高迁移率族蛋白1（HMGB1）的水平，并评估其预测SSc相关肺并发症的能力。

研究方法：

回顾性随访了188例SSc患者，观察其在8年内是否发展为ILD、PAH或死亡。通过ELISA法测定了血清中的sRAGE和HMGB1水平。进行Kaplan-Meier生存曲线分析，以预测肺事件和死亡率，并用log-rank检验比较事件发生率。进行多元线性回归分析，以检查sRAGE与重要临床决定因素之间的关联。

研究结果：

在基线时，SSc-PAH患者的sRAGE水平明显升高（中位数4099.0 pg/ml [936.3-6365.3]，p = 0.011），而SSc-ILD患者的sRAGE水平降低（735.0 pg/ml [IQR 525.5-1988.5]，p = 0.001），与无肺部受累的SSc患者相比（1444.5 pg/ml [966.8-2276.0]）。HMGB1水平在各组之间无显著差异。在调整年龄、性别、ILD、慢性阻塞性肺疾病、抗中心粒抗体、手指浮肿或硬化性指（sclerodactyly）的存在、免疫抑制治疗、抗纤维化治疗或糖皮质激素使用、以及血管扩张剂的使用后，较高的sRAGE水平仍然与PAH独立相关。在随访中位数为50个月（25-81）的无肺部受累的患者中，基线时最高四分位数的sRAGE水平预示着发展为PAH（log-rank p = 0.01）和与PAH相关的死亡（p = 0.001）。

研究结论：

SSc患者中的PAH和ILD是严重的并发症，早期检测仍然具有挑战性。由于(s)RAGE在肺部疾病中充当重要介质，我们调查了sRAGE及其配体HMGB1预测未来SSc相关肺并发症发生的能力。本研究显示，与没有肺部疾病的SSc患者相比，SSc-PAH患者的血清中sRAGE显著升高，而SSc-ILD患者的sRAGE水平显著降低。

此外，我们发现高基线sRAGE水平可能预示着SSc发展为PAH和与PAH相关的死亡的风险。基线时较高的系统性sRAGE水平可能可作为高风险SSc患者发展新发PAH的前瞻性生物标志物。并且，高sRAGE水平可以预测SSc患者由于PAH导致较低的生存率。

参考文献：

Atzeni IM, Al-Adwi Y, Doornbos-van der Meer B, Roozendaal C, Stel A, van Goor H, Gan CT, Dickinson M, Timens W, Smit AJ, Westra J, Mulder DJ. The soluble receptor for advanced glycation end products is potentially predictive of pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis. Front Immunol. 2023 Jun 20;14:1189257. doi: 10.3389/fimmu.2023.1189257. PMID: 37409127; PMCID: PMC10318928.

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