脑淀粉样血管病（Cerebral amyloid angiopathy, CAA）是最常见的增龄相关性脑小血管病。其病理生理学过程提示，β淀粉样蛋白（Amyloid protein beta, Aβ）在脑小血管壁中沉积并引起血脑屏障破坏，最终造成脑出血或认知功能障碍。此外，多项研究还表明胞外小体参与血脑屏障的损伤。新近发现细胞在迁移过程中释放的一种重要的胞外小体——迁移小体（Migrasome），其参与多种炎症性疾病，然而，其在CAA等神经系统疾病中的作用仍有待发掘。

2023年7月4日，蔡蔚副研究员及团队于Nature Communications在线发表长文“Macrophage lineage cells-derived migrasomes activate complement-dependent blood-brain barrier damage in cerebral amyloid angiopathy mouse model”，报道巨噬细胞来源的迁移小体对CAA的致病作用，开拓了迁移小体在脑小血管病发病机制中的研究思路。

该研究表明，CAA患者与小鼠模型的血管壁中都存在巨噬细胞来源的迁移小体沉积，且患者外周血中巨噬细胞生成迁移小体的能力与疾病影像学指标密切相关。进一步探究发现CAA中沉积于脑血管中的β淀粉样蛋白1-40（Amyloid protein beta 1-40, Aβ40）可诱导巨噬细胞产生迁移小体。

分离Aβ40诱导巨噬细胞产生的迁移小体（Aβ40-induced migrasome， Aβ40-M）并在体外处理内皮细胞,发现其能诱导内皮细胞凋亡，进而促进体外血脑屏障模型的渗漏；在体研究发现，Aβ40-M移植到野生型小鼠的血管后，内皮细胞的紧密连接蛋白下调，大脑对3kd-葡聚糖渗透性增加，提示Aβ40-M在体内也具备血脑屏障破坏性。

通过对Aβ40-M进行绝对和相对定量的同量异位标签蛋白质组学分析（Isobaric tags for relative and absolute quantitation， iTRAQ）并进行实验验证，发现Aβ40-M可促进内皮细胞的补体激活，且该过程依赖于Aβ40-M上搭载的CD5L分子。CD5L是巨噬细胞产生的一种分泌型蛋白，可抑制巨噬细胞的凋亡，同时也是活跃的激活补体因子。进一步研究表明，Aβ40可以促进巨噬细胞将CD5L分子搭载到迁移小体之中，从而激活内皮细胞补体依赖的细胞毒效应，进而导致CAA的血脑屏障的破坏。

上述发现提示，Aβ40诱导巨噬细胞产生的迁移小体参与CAA的发病机制。Aβ40诱导产生的富含CD5L的迁移小体沉积于血管后增加该分子局部浓度，最终导致补体激活相关的血脑屏障损伤。研究揭示了CAA中Aβ40破坏血脑屏障的新机制，为研发针对CAA的特异有效的治疗方法的临床转化奠定了基础。

本研究由中山大学附属第三医院精神与疾病研究中心（脑病中心）脑血管病团队完成。该文的共同第一作者是胡梦颜博士和李铁梅博士，通讯作者为蔡蔚副研究员、陆正齐教授、刘强教授。蔡蔚副研究员课题组长期致力于研究脑血管病的免疫机制及干预靶点。团队的前期研究表明，间充质干细胞通过搭载抗菌肽的迁移小体可抑制卒中后肺炎，填补了迁移小体在卒中治疗领域的空白。本研究是该团队在脑血管病治疗领域的系列研究中的重要成果之一，并且为下一步临床转化提供了新思路。

参考文献:

1、Biffi A, Greenberg SM. Cerebral amyloid angiopathy: a systematic review. J Clin Neurol. 2011;7(1):1-9.

2、 Kellie JF, Campbell BCV, Watson R, Praeger AJ, Nair G, Murugasu A, et al. Amyloid-beta (Abeta)-Related Cerebral Amyloid Angiopathy Causing Lobar Hemorrhage Decades After Childhood Neurosurgery. Stroke. 2022;53(8):e369-e74.

3、Roseborough AD, Zhu Y, Zhao L, Laviolette SR, Pasternak SH, Whitehead SN. Fibrinogen primes the microglial NLRP3 inflammasome and propagates pro-inflammatory signaling via extracellular vesicles: Implications for blood-brain barrier dysfunction. Neurobiol Dis. 2023;177:106001.

4、Jiao H, Jiang D, Hu X, Du W, Ji L, Yang Y, et al. Mitocytosis, a migrasome-mediated mitochondrial quality-control process. Cell. 2021;184(11):2896-910 e13.

5、 Wu J, Lu Z, Jiang D, Guo Y, Qiao H, Zhang Y, et al. Iterative tomography with digital adaptive optics permits hour-long intravital observation of 3D subcellular dynamics at millisecond scale. Cell. 2021;184(12):3318-32 e17.

6、Li T, Su X, Lu P, Kang X, Hu M, Li C, et al. Bone Marrow Mesenchymal Stem Cell-Derived Dermcidin-Containing Migrasomes enhance LC3-Associated Phagocytosis of Pulmonary Macrophages and Protect against Post-Stroke Pneumonia. Adv Sci (Weinh). 2023:e2206432.

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-39693-x

Tags： 中山大学蔡蔚团队《自然·通讯》：巨噬细胞迁移小体通过激活补体破坏血脑屏障