尽管近几年来阿尔茨海默病的患病率稳步上升，但是针对这种疾病我们仍一直缺乏有效的治疗手段。因此，发现阿尔茨海默病的可调控风险因素并对此进行预防，已经成为了目前最主要的公共卫生议题之一。针对阿尔茨海默病观察性研究的系统性综述显示，近三分之一的阿尔茨海默病病例可归因于可调控风险因素，如中年阶段肥胖症。肥胖症患者所伴随的炎症水平升高、胰岛素抵抗、脂肪组织中β淀粉样蛋白水平升高可能潜在促进了阿尔茨海默病的发生。

除了肥胖症之外，目前科学家们已经探索了多种不同的身体组分测量指标与阿尔茨海默病之间的相关性，其中之一就是“瘦体重”。瘦体重指总体重与总脂肪质量的差值，在一定程度上反映了一个人的肌肉量。既往分析数据提示，与选定对照人群相比，阿尔茨海默病患者的瘦体重普遍更低。

近日发表于BMJ Medicine上的一项超百万人分析研究证实，较高的瘦体重不仅有助于预防阿尔茨海默病的发生，且瘦体重增加还与认知功能增强有关。也就是说，瘦体重或许是阿尔茨海默病的可调控风险因素之一。通过运动等手段增加瘦体重，有望成为预防阿尔茨海默病的一种潜在措施。

截图来源：BMJ Medicine

论文指出，究竟是阿尔茨海默病造成了患者瘦体重普遍较低，还是瘦体重较低增加了阿尔茨海默病的风险，此前尚缺乏明确的研究结论。当前这项研究利用孟德尔随机化的方法（有助于为因果关联提供证据）分析了瘦体重与阿尔茨海默病发病风险、认知能力表型之间的关联。研究人员假设，较高的瘦体重与更低的阿尔茨海默病发病风险、较高的认知能力有关。

利用来自英国生物样本库的450243名受试者（平均年龄57岁）的表型数据和遗传学数据进行全基因组关联研究（GWAS）分析，研究人员发现，人体特定遗传学特征在全基因组层面与瘦体重之间存在显著相关性（P<5×10^-8）。具体而言，研究人员共识别584种遗传变异（这些变异均非位于APOE基因区域）与瘦体重有关，且这些遗传变异与瘦体重之间的关联在不同年龄组中均一致。

研究人员针对阿尔茨海默病患者（包含21982名患者和41944名对照参与者的独立样本）的GWAS数据进行meta分析，结果显示，瘦体重增加与阿尔茨海默病的发病风险显著降低有关：遗传学相关的瘦体重每增加1个标准差，阿尔茨海默病的发病风险显著降低12%（OR=0.88；95%CI：0.82~0.95；P<0.001）。

值得强调的是，这一发现也得到了阿尔茨海默病患者独立验证队列（FinnGen consortium；包含7329名患者和252879名对照参与者）数据的证实（OR=0.91；95%CI：0.83~0.99；P=0.02）。利用模型（纳入多效性变体，结果更稳健）进行敏感性分析的结果也进一步表明，较高的瘦体重可在降低阿尔茨海默病发病风险方面提供保护性作用。

认知功能方面，基于European ancestry研究（共包含269867名参与者）中个体的GWAS分析数据，分析发现，较高的瘦体重还与认知功能的增强有关。具体而言，遗传学相关的瘦体重每增加1个标准差，认知功能评分可增加0.09个标准差单位（95%CI：0.06~0.11；P<0.001）。

总体而言，当前这项孟德尔随机分析研究证实，瘦体重在降低阿尔茨海默病发病风险方面对人体具有一定的保护作用，且瘦体重与阿尔茨海默病发病风险之间的关联独立于阿尔茨海默病致病基因之外，该结论也得到了独立队列的验证。此外，较高的瘦体重还与认知功能的增强相关。

论文强调，这些分析数据为支持瘦体重与阿尔茨海默病发病风险之间的因果关系提供了新的证据。若当前研究结果得到进一步证实，通过运动等手段增加瘦体重或有望成为预防阿尔茨海默病的一种潜在可行措施。

参考资料

[1] Iyas Daghlas et al, Genetically proxied lean mass and risk of Alzheimer’s disease: mendelian randomisation study. BMJ Medicine. DOI: 10.1136/bmjmed-2022-000354

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