初始不可切除结直肠癌肝转移（CRLM）患者在通过诱导全身治疗缩小肿瘤体积后，或可以接受根治性局部治疗（手术或局部消融治疗，或两者兼有）。不过目前对于该类患者的最佳诱导全身方案尚未达成共识。此外，由于缺乏可切除性或不可切除性的标准或标准各不相同，缺乏对接受局部治疗的患者的长期随访，研究人群、试验设计和RAS/BRAF^V600E突变状态的患者选择存在异质性，结直肠癌肝转移患者的亚组分析结果一直难以解释。

近期发表于The Lancet Oncology的一项研究，旨在探索初始不可切除结直肠癌肝转移患者的最佳诱导方案。结果显示，在右侧±RAS/BRAF^V600E突变肿瘤患者中，与FOLFOXIRI或FOLFIRI+贝伐珠单抗相比，FOLFOXIRI+贝伐珠单抗显著增加无进展生存期，是该类患者的首选治疗方法。在左侧RAS/BRAF^V600E野生型肿瘤患者中，与贝伐珠单抗相比，在FOLFOX或FOLFIRI方案中添加帕尼单抗（抗表皮生长因子受体[EGFR]单抗）未观察到更优的临床获益。

截图来源：The Lancet Oncology官网

这项开放标签、多中心、随机、3期研究（CAIRO5），纳入荷兰46家二级和三级中心以及比利时1家三级中心、18岁或以上、经组织学证实的结直肠癌伴已知RAS/BRAF^V600E突变状态、WHO表现状态为0~1、最初不可切除结直肠癌肝转移患者。主要结局是无进展生存期，在改良意向治疗的基础上进行分析。

2014年11月13日~2022年1月31日，530例患者（327例男性、203例女性；患者中位年龄为62岁）被随机分配至A（148例[28%]）、B（146例[28%]）、C（118例[22%]）、D（118例[22%]）组。 

• 右侧±RAS/BRAF^V600E突变原发性肿瘤患者被随机分配（1：1）接受FOLFOX或FOLFIRI+贝伐珠单抗（A组）或FOLFOXIRI+贝伐珠单抗（B组）。

• 左侧RAS/BRAF^V600E野生肿瘤患者被随机分配（1：1）接受FOLFOX或FOLFIRI+贝伐珠单抗（C组）或FOLFOX或FOLFIRI+帕尼单抗（D组）。

• 每14天一次，最多12个周期。

根据结直肠癌肝转移的可切除性、血清乳酸脱氢酶浓度、伊立替康与奥沙利铂的选择以及BRAF^V600E突变状态对患者进行分层。

在用药剂量及组成方面：

• 贝伐珠单抗以5 mg/kg的剂量静脉注射。帕尼单抗以6mg /kg的剂量静脉注射。

• FOLFIRI包括伊立替康180 mg/m²静脉输注+亚叶酸400 mg/m²，接着静脉输注氟尿嘧啶400 mg/m²，随后连续输注氟尿嘧啶2400 mg/m²。

• FOLFOX由奥沙利铂85 mg/m²静脉注射以及与FOLFIRI相同的亚叶酸和氟尿嘧啶方案组成。

• FOLFOXIRI包括静脉注射伊立替康165 mg/m²，接着静脉输注奥沙利铂85 mg/m²+亚叶酸400 mg/m²，随后连续输注氟尿嘧啶3200 mg/m²。

由于纳入标准或在开始研究治疗前撤回知情同意，9例患者被排除，所以有521例患者被纳入改良意向治疗分析（A组147例，B组144例，C组114例，D组116例）。A组和B组的中位随访时间为51.1个月（95% CI 47.7~53.1），C组和D组的为49.9个月（44.5~52.5）。

在主要终点方面：

• A组中位无进展生存期为9.0个月（95% CI 7.7~10.5），B组为10.6个月（95% CI 9.9~12.1）（分层风险比[HR] 0.76[95% CI 0.60~0.98]；P=0.032）。

• C组中位无进展生存期为10.8个月（95% CI 9.9~12.6），D组为10.4个月（95% CI 9.8~13.0）（分层HR 1.11[95% CI 0.84~1.48]；P=0.46）。

在不良事件方面：

• A组和B组最常见的3级~4级事件是中性粒细胞减少症、高血压和腹泻，C组和D组的为中性粒细胞减少症、皮肤毒性、高血压、腹泻。

• A组46例患者、B组75例患者、C组41例患者、D组49例患者发生严重不良事件。

• B、C、D组分别报告了7例、1例和3例治疗相关死亡病例。

总的来说，在初始不可切除结直肠癌肝转移患者中，FOLFOXIRI+贝伐珠单抗是右侧±RAS/BRAF^V600E突变原发性肿瘤患者的首选治疗。在左侧RAS/BRAF^V600E野生型肿瘤患者中，FOLFOX或FOLFIRI方案中添加帕尼单抗并未表现出优于贝伐珠单抗的临床获益，且与更多毒性反应相关。

研究者表示，CAIRO5试验是第一项前瞻性比较目前较为有效的全身方案治疗初始不可切除结直肠癌肝转移患者的随机3期研究；此外，这是第一项将贝伐珠单抗与抗EGFR单抗（帕尼单抗）进行比较的研究，其中，该研究前瞻性地考虑了RAS/BRAF^V600E突变状态以及原发性肿瘤的侧位。

参考资料

Bond MJG, et al., (2023). First-line systemic treatment strategies in patients with initially unresectable colorectal cancer liver metastases (CAIRO5): an open-label, multicentre, randomised, controlled, phase 3 study from the Dutch Colorectal Cancer Group. Lancet Oncol., 获取全文: 10.1016/S1470-2045(23)00219-X. 

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