研究人员正在研究开发一类新型抗病毒药物来治疗冠状病毒的方法，包括导致冠状病毒的 SARS-CoV-2，他们开发了一个平台，可以快速筛选数千种化合物以识别潜在的候选药物。该团队由约翰霍普金斯大学彭博公共卫生学院的研究人员领导，利用他们新的高通量平台筛选抑制宏域的药物化合物，宏域是一种在冠状病毒生命周期中起关键作用的蛋白质折叠。

先前的研究表明，一些冠状病毒和甲病毒在其宏域的酶活性被破坏时，在很大程度上失去了在细胞中复制的能力并导致动物疾病。在这项研究中，研究人员针对 SARS-CoV-2 的宏域 Mac1。

这被认为是第一个可以筛选阻止宏域活动的化合物的高通量系统。在原理验证演示中，他们使用筛选平台来识别阻止冠状病毒 Mac1 活动的现有药物。研究人员随后表明，其中一种药物不会破坏与 Mac1 最相似的人类宏域的酶活性。影响人类宏结构域的化合物更有可能对患者造成不必要的副作用。

新的筛选平台可能有助于开发治疗现有冠状病毒（包括 SARS-CoV-2）的广谱药物，以及可能从蝙蝠等动物宿主中出现的潜在新型冠状病毒。研究结果于 12 月 14 日发表在ACS 化学生物学杂志上。

研究资深作者、副教授 Anthony KL Leung 博士说：“一种病毒特异性大结构域抑制剂药物可能对治疗 COVID-19、MERS 以及未来可能由新型冠状病毒引起的大流行非常有用。”在布隆伯格学院的生物化学和分子生物学系。“虽然开发新药需要时间，但我们的多功能筛选平台让我们希望有朝一日能找到一种药物。”

研究人员指出，Mac1 也是一个很有前景的药物靶点，因为它保存在 SARS-CoV-2 变体中，包括 Delta 和 Omicron。

Mac1 存在于 SARS-CoV-2 中一种称为 nsp3（非结构蛋白 3）的蛋白质上，并具有一种称为 ADP-核糖基水解酶活性的酶活性。

在这项研究中，Leung 及其同事开发了一种称为 ADPr-Glo 的简单测定法，该测定法通过发光记录了大结构域的酶活性程度。在抑制大域的化合物存在的情况下，发光会降低。在本次演示中，他们使用该检测方法快速筛选了现有药物化合物的两个小型文库（总共 3,233 种化合物），以确定它们抑制 Mac1 的能力。

研究人员还测量了这些 Mac1 抑制化合物抑制人类 MacroD2 的能力，MacroD2 是一种与 Mac1 最接近的人类对应物的 ADP 核糖基水解酶。MacroD2 突变或缺失与癌症形成和神经系统疾病有关。由于影响 MacroD2 的化合物可能会对患者造成不必要的副作用，因此目的是证明这种新方法可以识别抑制 Mac1 而不影响 MacroD2 的化合物。

实验发现了一种现有的药物达沙替尼，它确实以中等效力抑制 Mac1，但不能显着抑制人类 MacroD2。值得注意的是，它还抑制 Mac1 来自另一种导致中东呼吸综合征 (MERS) 的高致病性冠状病毒。达沙替尼是一种白血病药物，开发用于靶向另一类酶，因此可以击中 Mac1 以外的人类其他靶点。已知达沙替尼在抑制 Mac1 的浓度下对细胞有毒。它需要修改才能成为对抗冠状病毒感染的抗病毒药物。

鉴定这种药物表明病毒 Mac1 的独特结构可以被小分子药物靶向，而不会影响它们最接近的人类对应物。  持续的大流行使在近期和未来的大流行中确定和开发抗病毒治疗方法的紧迫性再次出现。今年早些时候，美国国家过敏和传染病研究所启动了大流行抗病毒计划，以促进新药的开发，以对抗具有大流行潜力的病毒。研究人员计划继续筛选化合物以鉴定新的 Mac1 抑制剂。

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