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编者按

近年来，多项研究显示，慢性HBV感染不仅增加肝癌风险，还可能参与多种肝外恶性肿瘤的发生发展，如胃癌、胰腺癌、结直肠癌、淋巴瘤等。

近期，江苏大学附属医院周庆教授团队在Virology Journal期刊上发表的一篇综述，系统梳理了HBV相关肝外恶性肿瘤的疾病谱、证据强度及潜在致病机制，对优化慢乙肝患者的临床管理、加强肝外肿瘤的筛查与预防具有重要参考价值。肝霖君梳理核心内容与大家分享。

一 HBV相关肝外恶性肿瘤的风险图谱

本综述汇总多项大规模队列研究与荟萃分析数据，明确指出HBV感染与多种肝外恶性肿瘤风险相关。其中，与胃癌、宫颈癌、胰腺癌及非霍奇金淋巴瘤的相关性最强：

01 胃癌：HBsAg阳性患者风险显著增加

中国大型病例对照研究发现，HBsAg阳性与胃癌风险显著相关（AOR = 1.49, 95% CI: 1.06 -2.10），且与吸烟密切相关。孟德尔随机化（MR）研究进一步证实HBV感染与胃癌存在直接因果关系（OR = 1.12, 95% CI: 1.05 - 1.19）。

02 宫颈癌：HBV与HPV协同增加风险

HBV与HPV感染存在显著协同效应，两者均阳性的女性患者，其宫颈癌风险显著增加67倍（校正OR = 67.1, 95% CI: 23.4 - 192.7），MR研究证实HBV与宫颈癌之间具有因果关系（OR = 1.57, 95% CI: 1.29 - 1.91）。

03 胰腺癌：风险显著升高，HBeAg阳性患者更甚

多项荟萃分析表明，慢性HBV感染者患胰腺癌的风险增加约39%（RR = 1.39, 95% CI: 1.22 - 1.59）。REVEAL-HBV队列研究的数据也显示，HBeAg阳性患者的胰腺癌风险可升高至5.73倍（HR = 5.73, 95% CI: 1.73 - 19.05）。

04 非霍奇金淋巴瘤：风险显著增加

一项纳入超4万例非霍奇金淋巴瘤病例的荟萃分析显示，HBV感染者发生非霍奇金淋巴瘤的风险为非感染者的2.24倍（OR = 2.24, 95% CI: 1.80 - 2.78），尤其与侵袭性B细胞淋巴瘤密切相关。

05 其他相关肝外恶性肿瘤一览

除上述癌种外，本综述还汇总了HBV与以下肿瘤的关系：

• 多发性骨髓瘤：流行病学研究显示多发性骨髓瘤患者HBsAg阳性率为3.4% - 19.4%，化疗及自体干细胞移植过程中存在HBV再激活风险。

• 白血病：慢性淋巴细胞白血病患者感染HBV，其生存率显著降低。

• 结直肠癌：荟萃分析提示HBsAg阳性与结直肠肿瘤风险增加相关（OR = 1.10, 95% CI: 1.01 - 1.19），但也有研究显示两者无显著相关。

• 肺癌、乳腺癌、鼻咽癌：现有证据提示HBV感染会影响预后，如总生存期缩短、远处转移风险增加。

• 食管癌、喉癌等头颈部肿瘤：现有研究提示HBV可能与之相关，但结果受吸烟、饮酒等混杂因素影响较大，因果关系尚待明确。

• 肾癌、甲状腺癌、十二指肠癌、阴道癌等：现有研究较少，证据不充分，有待进一步证实。

慢性HBV感染与肝外恶性肿瘤的风险关系

二 HBV诱发肝外恶性肿瘤的潜在机制

HBV导致肝外组织癌变的主要病理生理机制包括HBV DNA整合、HBx蛋白介导的致癌信号激活以及重塑免疫微环境。

01 HBV DNA整合至宿主基因组

研究显示，在86.4%的HBV相关肝癌组织中可检出HBV DNA整合，其导致基因组不稳定和原癌基因（如TERT、CCNE1）的异常表达。上述发现在肝癌中证据充分，但在肝外组织中的直接证据仍有限。

02 HBx蛋白激活致癌信号通路

HBV编码的X蛋白（HBx）是一种多功能致癌蛋白，可广泛激活PI3K-Akt、Wnt等多条通路，促进肿瘤细胞增殖、抑制凋亡，是HBV致癌的重要原因。

03 重塑免疫微环境，促进肿瘤免疫逃逸

慢性HBV感染可导致调节性T细胞（Tregs）增多、抑制CD4⁺和CD8⁺ T细胞功能，形成免疫抑制微环境。此外，在疾病进展过程中，特定亚型的巨噬细胞会异常积累，进一步营造免疫抑制状态。这种全身性的免疫失调，或可影响肝外组织，为肿瘤发生创造条件。

HBV导致肝外恶性肿瘤的病理生理机制

肝霖君有话说

HBV感染对肝外恶性肿瘤的影响正在被逐步揭示。从数据来看，胃癌、宫颈癌、胰腺癌和非霍奇金淋巴瘤的风险增加最为显著，且宫颈癌中HBV与HPV的协同效应也值得关注。机制层面，HBV DNA整合、HBx致癌信号激活、形成免疫抑制微环境等共同构成了HBV参与肝外恶性肿瘤发生发展的可能路径。

基于本综述，临床层面有两点值得重点关注：

1. 规范抗病毒治疗，降低全身癌症风险。已有研究显示，未接受抗病毒治疗的慢乙肝患者，其肝外恶性肿瘤发生风险显著高于接受抗病毒治疗患者，提示抗病毒治疗不仅能保肝，还能预防全身肿瘤。

2. 系统监测策略，警惕肝外恶性肿瘤。对于长期HBV感染者，尤其是合并其他危险因素（如吸烟、饮酒、HPV感染等）者，应重点加强胃癌、结直肠癌、宫颈癌等肿瘤的筛查意识，将监测视野从肝脏拓展至全身。

慢乙肝患者应积极采取有效的抗病毒治疗策略，规律随访，最大程度降低各类肿瘤风险。

参考文献：

Chen Z, Zhuang H, Zhang J, et al. Chronic hepatitis B virus infection and the risk of extrahepatic malignancies: an updated review of epidemiology, mechanisms, and clinical implications[J]. Virol J. 2026, 23(1):166.

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