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论坛导读：神经梅毒是由梅毒螺旋体感染中枢神经系统所引起的一种严重感染性疾病，其临床表现复杂多变，素有“伟大的模仿者”之称，可累及脑膜、脑血管、脑实质及脊髓等多个部位。由于缺乏单一的高灵敏度与高特异性兼具的诊断工具，神经梅毒的诊断长期困扰临床医师。德国神经病学会(DGN）于2020年发布了首版S1级神经梅毒诊断与治疗指南，并于2026年完成更新。

神经梅毒（neurosyphilis）是梅毒螺旋体（Treponema pallidum）侵入中枢神经系统后引发的感染性疾病，可发生于梅毒病程的任何阶段。由于梅毒螺旋体具有高度的免疫逃逸能力和神经趋向性，神经梅毒的临床表现极为多样，从无症状的脑脊液异常到严重的认知障碍、精神症状、脊髓痨和瘫痪性痴呆均可出现，使其获得了“伟大的模仿者”这一称号。在诊断方面，由于缺乏兼具高敏感性与高特异性的单一检测方法，神经梅毒的诊断长期困扰着临床医师。

德国神经病学会（DGN）分别于2020年和2026年发布了两版神经梅毒S1级诊疗指南。2020年版指南为临床提供了系统的诊断标准和治疗推荐，而2026年版指南在此基础上进行了全面更新，整合了近年来在流行病学、诊断技术、治疗策略和HIV共感染管理等方面的最新证据。两版指南的演变不仅反映了学科知识的积累，更体现了循证医学理念在感染性神经系统疾病诊疗中的深入实践。

流行病学变迁：持续上升的疾病负担

全球范围内，梅毒仍然是重要的公共卫生问题。据世界卫生组织统计，每年约有710万人新发梅毒感染，全球已知病例数约达2230万例。在德国，梅毒的报告发病率在二十世纪九十年代末降至历史最低水平（每10万人口1.4例），但自2010年以来，新发感染数持续上升。2018年德国报告了7332例梅毒病例，而到了2024年，仅男男性行为者就占全部梅毒病例的74.6%。这一人群中的HIV合并感染率在2024年为35.6%，虽然较2018年的46%有所下降，但仍处于较高水平。女性患者占比仍然较低，仅约6%左右。

HIV感染显著增加了神经梅毒的发生风险。HIV阳性患者中早期或晚期梅毒患者的神经梅毒发生率高于HIV阴性患者，且这种风险在神经梅毒的早期表现中尤为突出。这一现象提示HIV感染可能削弱了机体对中枢神经系统内梅毒螺旋体的清除能力，使得原本可能自限的中枢神经系统感染演变为需要临床干预的疾病状态。

临床表现：从经典分型到认识拓展

神经梅毒的传统分型依据感染时间区分为早期神经梅毒和晚期神经梅毒。早期神经梅毒主要包括梅毒性脑膜炎和脑膜血管型神经梅毒，通常发生于感染后数月至数年内。梅毒性脑膜炎的特征性表现为头痛、脑膜刺激征、恶心呕吐及颅神经麻痹，其中动眼神经、面神经和前庭蜗神经最常受累，视神经亦可受累。脑膜血管型神经梅毒则兼具血管和脑膜病变，其血管炎成分可导致脑卒中，临床表现高度依赖于病变部位。由于该型既可发生于感染后数月也可发生于数年之后，文献中对其归属早期或晚期尚存分歧，但目前已是最常见的神经梅毒表现之一，尤其在缺乏血管危险因素的年轻男性脑卒中患者中应作为鉴别诊断予以考虑。

doi: 10.3390/neurolint16060120.

晚期神经梅毒的经典形式为脊髓痨和麻痹性痴呆。脊髓痨是一种慢性进行性的脊神经后根神经节炎，主要表现为下肢腱反射消失、震动觉减退、瞳孔异常（典型的阿罗瞳孔表现为调节反射存在但对光反射消失）、膝髋关节过伸、排尿障碍及视神经损害，患者常主诉向腿部或腹部放射的闪电样剧痛即所谓脊髓痨危象。麻痹性痴呆则表现为慢性进行性脑炎，临床特征为进行性认知功能下降、判断力减退、精神病性发作、言语障碍、震颤及癫痫发作，最终发展为严重痴呆和恶病质。

2026年版指南对临床表现的描述更为系统化，新增了梅毒性脊髓炎的阐述，该病可表现为不完全性或完全性脊髓综合征。同时，指南明确将眼梅毒和耳梅毒视为需要按神经梅毒方案治疗的疾病类型，但在诊断策略上做出了重要调整。既往认为眼部表现（如乳头炎、葡萄膜炎）和耳部表现（如听力下降、前庭功能障碍）需要常规行腰椎穿刺，而2026年版指南基于现有证据和CDC建议，指出在无神经系统症状、无颅神经受累、无精神症状的情况下，孤立的眼或耳梅毒表现不应常规进行腰椎穿刺，因为这些表现的治疗方案与神经梅毒相同，腰椎穿刺并不改变治疗决策。

无症状神经梅毒的诊断需要在梅毒血清学阳性的基础上，存在脑脊液淋巴细胞增多和/或蛋白升高和/或脑脊液VDRL阳性，但无任何神经系统症状。在HIV阳性患者中，无症状神经梅毒的风险增加，尤其是未接受抗逆转录病毒治疗且HIV病毒载量较高的患者。2026年版指南对此进行了更为审慎的推荐，不再建议对所有HIV阳性梅毒患者常规行腰椎穿刺，而仅在CD4细胞计数低于200/μL或血清VDRL滴度大于1：64时考虑进行脑脊液检查。

表1：2020年与2026年德国神经梅毒指南核心更新要点对比

对比维度	2020年版指南要点	2026年版指南更新要点	临床影响与解读
流行病学数据	引用2018年数据：MSM占85%，其中HIV合并感染46%。	引用2024年数据：MSM占74.6%，其中HIV合并感染35.6%。	虽然MSM仍为主要群体，但占比和HIV共病率呈下降趋势，反映了防治策略的可能成效。
CXCL13生物标志物	因缺乏大样本研究，不推荐常规检测脑脊液CXCL13。	在怀疑急性神经梅毒时，可考虑将CXCL13作为辅助诊断和治疗监测的指标（尤其是当经典CSF炎性指标缺如时）。	从“不推荐”转为“可考虑”，认可其动态监测价值，但强调需结合临床，因其特异性有限（其他B细胞介导CNS疾病亦可升高）。
TPPA检测可及性	TPPA是计算鞘内抗体指数的金标准，供应正常。	TPPA在多地停止供应，需依赖TPHA或酶免疫法替代，但替代方法敏感性可能较低。	临床医师需注意替代方法的局限性，对于高度怀疑而初检阴性者，建议重复检测或结合其他指标综合判断。
眼/耳梅毒腰穿指征	眼部（葡萄膜炎等）或耳部表现常被视为腰椎穿刺的指征。	孤立性眼或耳梅毒（无神经系统症状、无颅神经受累、无精神症状）不常规推荐行腰椎穿刺。	治疗策略（均按神经梅毒方案）不因腰穿结果而改变，故省略侵入性操作，避免过度医疗。
HIV阳性患者腰穿指征	若满足以下四项中至少两项应考虑腰穿：CD4≤200、未治疗HIV、可检测到病毒载量、VDRL滴度>1:64。	不再常规推荐对所有HIV阳性梅毒患者行腰穿；仅当CD4<200/μL或血清VDRL>1:64时，考虑进行CSF检查。	指征大幅收紧，强调个体化评估，避免对稳定期HIV感染者进行不必要的检查。
吉海反应处理	提及可使用非甾体抗炎药，不中断抗生素，且无充分证据支持常规用糖皮质激素。	保留上述原则，并明确指出：若发生吉海反应，抗生素治疗不应中断；糖皮质激素仅在临床必要时用于对症处理。	强调处理原则的一致性，明确抗感染治疗的优先级，防止因恐慌而错误停药。

诊断策略：从经典标准到动态评估

神经梅毒的诊断一直是临床难题。在国际上，尤其是英语国家，活动性神经梅毒的诊断标准通常为脑脊液VDRL或RPR阳性，联合脑脊液白细胞计数升高（>5个/μL）和/或脑脊液蛋白升高（>45 mg/dL）。脑脊液VDRL的特异性极高，尤其在晚期神经梅毒中可达近100%，但其敏感性有限，约为30%至86%，因此阴性结果并不能排除神经梅毒。

德语国家采用了改良的诊断标准，将临床、脑脊液和血清学证据相结合，区分为可能神经梅毒和确诊神经梅毒。可能神经梅毒的诊断需满足血清梅毒螺旋体特异性抗体筛查阳性，同时具备以下三项中的至少两项：亚急性或慢性进行性的神经和/或精神症状、脑脊液异常（混合细胞或单核细胞增多和/或血脑屏障功能障碍）、以及经过推荐抗梅毒治疗后临床和/或脑脊液指标的改善。确诊神经梅毒则需在可能神经梅毒的基础上，进一步检测到脑脊液中梅毒螺旋体特异性抗体的鞘内合成，若同时脑脊液VDRL或RPR阳性则诊断得到确认。

doi: 10.1016/j.heliyon.2023.e14787.

2026年版指南在诊断方法上有一个重要更新：由于TPPA检测在多个地区已不再供应，指南不得不依赖TPHA和酶免疫法等替代检测系统来计算抗体指数。这些替代方法的敏感性和特异性尚未完全明确，且敏感性可能低于TPPA，因此指南特别强调，在临床高度怀疑而初始检测结果为阴性时，应重复检测。

脑脊液CXCL13趋化因子是近年来受到关注的新型生物标志物。多项研究显示，大多数神经梅毒患者脑脊液中CXCL13水平显著升高，且成功治疗后浓度迅速下降，具有良好的治疗监测价值。然而，CXCL13并非神经梅毒特异性标志物，在神经疏螺旋体病、中枢神经系统淋巴瘤及其他B细胞介导的中枢神经系统炎症性疾病中亦可升高。2020年版指南因缺乏大样本研究而不推荐常规检测CXCL13，但2026年版指南的态度有所转变，认为在怀疑急性神经梅毒时，可考虑将CXCL13作为辅助标志物，尤其当经典炎症性CSF指标缺如而临床高度怀疑时，CXCL13升高可为治疗决策提供支持。

表2：神经梅毒诊断分类与脑脊液结果临床决策逻辑

诊断分类	必备条件与判定标准	脑脊液（CSF）关键指标与临床决策路径
可能神经梅毒	血清学：梅毒螺旋体特异性抗体筛查阳性（需经确证试验）。 临床/实验室：满足以下至少2项（1）亚急性/慢性神经精神症状；（2）CSF异常（细胞数增多和/或血脑屏障受损）；（3）抗梅毒治疗后临床或CSF指标改善。	决策逻辑：此为临床初步判断，是启动经验性治疗或进一步深入检查的依据。若患者高度疑似但缺乏鞘内抗体合成证据，需动态随访或重复CSF检测。
确诊神经梅毒	在满足“可能神经梅毒”所有标准的基础上，必须检测到鞘内梅毒螺旋体特异性抗体合成（即ITpA或TPHA抗体指数升高）。 若脑脊液VDRL或RPR同时阳性，则诊断被最终确认。	决策逻辑：此为最高证据等级。即使VDRL/RPR阴性，只要存在鞘内抗体合成且伴有CSF炎性指标异常，即可确诊。需注意，VDRL/RPR敏感性有限，阴性绝不排除诊断。
孤立性鞘内抗体阳性 （最具挑战性的临床困境）	CSF表现：鞘内螺旋体抗体指数明确升高，但CSF细胞计数正常、蛋白正常，且无血脑屏障功能障碍。	2020版观点：需区分是既往感染遗留的“血清学疤痕”还是活动性感染。若患者从未接受过正规驱梅治疗，可考虑治疗。 2026版更新：明确优先考虑“血清学疤痕”可能；但在以下情况应倾向治疗（1）CSF中CXCL13显著升高；（2）神经系统症状无法用其他原因解释；（3）CSF VDRL/RPR阳性（极少数情况）。
随访中的CSF评估	用于判断治疗反应与决定是否再治疗。	成功标志：临床症状改善；CSF细胞数在6个月内开始下降，通常在2年内恢复正常；CSF VDRL滴度下降≥4倍或转阴。 再治疗指征：6个月后CSF细胞数无下降；2年后细胞数持续异常；非螺旋体抗体滴度出现4倍升高；或临床症状恶化（需排除再感染）。 注意：鞘内抗体指数和TPPA/FTA-ABS IgG不用于随访，因其往往终生阳性。

治疗方案：规范与选择

神经梅毒的治疗首选静脉注射青霉素G，推荐方案为每6小时600万IU、或每日5次每次500万IU、或每8小时1000万IU，连续14天。该方案适用于症状性及无症状神经梅毒，也适用于所有合并HIV感染的梅毒形式。由于大剂量青霉素G可能增加癫痫发作风险，既往有癫痫病史或脑电图显示癫痫样电位的患者应考虑预防性抗癫痫治疗。

对于青霉素过敏或不可及的患者，头孢曲松是公认的替代方案，每日2 g静脉注射，连续14天。2026年版指南明确指出，既往版本中建议的4 g起始负荷剂量缺乏令人信服的证据支持。当青霉素和头孢曲松均存在禁忌时，可考虑多西环素治疗（成人每次200 mg、每日两次、连续28天），其依据包括多西环素在系统性梅毒中的确切疗效、该剂量下足够的脑脊液渗透能力以及多篇成功治疗的病例报告。然而，缺乏随机对照试验证据，且CDC和欧洲指南均未将其列为神经梅毒的标准治疗方案，多西环素在妊娠期及8岁以下儿童中禁用。

吉海反应（Jarisch‒Herxheimer reaction ，JHR) 是神经梅毒治疗中的重要并发症，通常在抗生素开始后12至24小时内发生，可表现为发热、头痛、肌痛、乏力、心动过速、血压波动、白细胞增多及相对淋巴细胞减少，少数可出现癫痫发作和神经功能恶化。该反应在二期梅毒中常见，但在神经梅毒治疗中仅约1%至2%的患者发生。受影响患者应接受严密的心血管监测和症状性治疗，可使用非甾体抗炎药，必要时使用糖皮质激素，但抗生素治疗不应中断。尽管病例报告中反复讨论了糖皮质激素在治疗吉海反应中的应用，但目前缺乏支持常规辅助使用糖皮质激素的充分证据。

随访评估与预后

治疗成功的首要评估指标是临床症状的改善。当患者临床症状改善满意时，并不需要常规复查腰椎穿刺。血清梅毒螺旋体IgM抗体的动态监测有一定帮助，通常在治疗后6至12个月内滴度下降，约18个月内消失。脑脊液VDRL或RPR滴度在治疗后第一年内常下降3至4个稀释度，完全转阴被视为治疗成功的强有力证据。

当临床改善不明显、改善不充分或使用了多西环素等未充分验证的方案时，应考虑在治疗后4至6个月复查脑脊液。如果6个月内脑脊液细胞数未见改善，或治疗后2年细胞数仍持续升高，或螺旋体或非螺旋体抗体滴度出现四倍升高，应进一步检查并考虑再治疗。在HIV阳性患者中，脑脊液异常的恢复可能更为缓慢。值得注意的是，TPPA、FTA-ABS IgG及鞘内螺旋体IgG合成等指标不适用于治疗监测，因为它们通常在治疗后仍长期保持阳性。

尽管抗生素治疗显著改善了神经梅毒的预后，但残留神经系统损害仍然常见。一项纳入142例神经梅毒患者的回顾性研究显示，41.8%的患者留有后遗症，包括认知障碍（28.8%）、上运动神经元损害（18.6%）、癫痫发作（16.9%）、共济失调（16.9%）、颅神经麻痹（15.2%）及视力损害（11.8%）。因此，神经梅毒仍然是具有显著长期神经功能障碍潜力的疾病，早期识别和规范治疗至关重要。

结语

从2020年到2026年，德国神经梅毒指南在核心诊断和治疗框架保持稳定的基础上，在若干关键细节上做出了与时俱进的调整。诊断方面，面对TPPA可及性下降的现实挑战，指南提供了替代检测方案并强调重复检测的重要性；CXCL13从不推荐转变为可考虑的辅助标志物，体现了对新型生物标志物的审慎接纳。治疗方面，头孢曲松方案得以明确，多西环素作为三线选择被正式纳入，而既往推荐的负荷剂量被否定。HIV合并感染的处理策略从相对激进趋于个体化，不再对所有HIV阳性梅毒患者常规推荐腰椎穿刺。这些更新反映了神经梅毒诊疗领域证据的积累和临床认识的深化，也为临床医师提供了更具操作性的实践指导。

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