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论坛导读：食欲素（orexin/hypocretin）是下丘脑外侧区特有的一类神经肽，自1998年被发现以来，其对睡眠-觉醒周期的核心调控作用已获得广泛共识。然而，近年研究表明，食欲素系统的功能远不止于觉醒开关。它通过整合内外部环境信号，协调觉醒、能量代谢、情绪与动机行为，构成一个多任务调控枢纽。

睡眠与觉醒的交替是生命活动最基本的节律之一。在过去的三十年间，我们对这一节律的神经生物学基础的理解经历了革命性的变化。其中，最为关键的突破之一便是1998年食欲素（orexin，亦称下丘脑分泌素/hypocretin）系统的发现。这一发现不仅揭示了一个全新的神经肽能调控网络，更为睡眠医学从症状管理走向病因治疗提供了分子靶点。

食欲素系统由下丘脑外侧区（lateral hypothalamic area, LHA）约5万至8万个神经元组成，其轴突广泛投射至几乎整个中枢神经系统。通过两种神经肽食欲素A（OXA）和食欲素B（OXB）作用于两种G蛋白偶联受体OX1R和OX2R，该系统对觉醒状态的启动与维持发挥着不可替代的作用。食欲素系统功能缺失直接导致1型发作性睡病（narcolepsy type 1, NT1），表现为日间过度嗜睡、猝倒及快速眼动（REM）睡眠异常。

然而，将食欲素系统仅仅理解为觉醒开关已远远不够。过去五年的研究揭示，食欲素神经元是真正的多任务神经元，同时调控睡眠/觉醒状态、摄食行为、情绪和奖赏过程。它们对周围代谢信号的敏感性表明，这些神经元在能量稳态与警觉状态之间扮演着关键的连接角色。这一认识正在从根本上重塑我们对睡眠-觉醒调控的理解。它不再是一个孤立的脑功能模块，而是一个与机体内外环境持续对话的动态整合系统。

食欲素系统发现的历史与命名的双重渊源

食欲素的发现是神经科学史上一个颇具戏剧性的撞车事件。1998年，两个独立的研究团队几乎同时报道了这一来自下丘脑的新型神经肽系统。DeLecea等通过差减PCR技术筛选下丘脑特异性表达基因，鉴定出两种具有神经兴奋活性的肽类，依据其在下丘脑的特异性分布及与肠泌素（secretin）的序列相似性，将其命名为hypocretin-1和hypocretin-2。与此同时，Sakurai等通过孤儿G蛋白偶联受体配体筛选策略，纯化得到相同的肽类。由于这两种肽能显著促进摄食行为、调节能量稳态，研究者采用希腊语“orexis”（意为食欲）将其命名为orexin-A和orexin-B。后续研究证实这两组命名指向同一类物质，学术界现通用“orexin”（食欲素）。这一双重命名的历史本身就暗示了食欲素系统的核心特征，它同时处于吃与醒的交叉路口。

神经元的分布与投射模式

人类下丘脑约有5万至8万个食欲素神经元，胞体直径15至40微米，主要分布于下丘脑的外侧下丘脑区（LHA）、穹窿周区、背内侧下丘脑（DMH）及后下丘脑等区域。这些神经元虽胞体集中，但其轴突投射之广泛在中枢神经系统中堪称罕见。几乎投射至整个中枢神经系统，包括大脑皮层、边缘系统、脑干和脊髓等。大鼠LHA的食欲素神经元中约有94%同时合成强啡肽原（prodynorphin, PDYN）。这种共表达现象提示食欲素神经元的功能可能比单纯释放食欲素更为复杂，强啡肽/κ阿片受体系统可能与食欲素协同调控觉醒与动机行为，这一交叉调控的机制仍有待深入探索。

受体与信号转导

食欲素系统通过两种G蛋白偶联受体OX1R和OX2R介导其生理效应。这两种受体在中枢神经系统中广泛表达于与觉醒和警觉相关的多个脑区，包括蓝斑核、中缝背核、丘脑和大脑皮层等。OX1R对OXA具有更高的亲和力，而OX2R对OXA和OXB具有相似的亲和力。两种受体均通过Gq蛋白偶联激活磷脂酶C，进而升高细胞内钙离子浓度、激活蛋白激酶C，并调节多种离子通道的活性。这一信号通路使食欲素能够快速增强目标神经元的兴奋性，这正是其促觉醒效应的分子基础。近年研究还发现，食欲素受体信号可能存在偏向性激活（biased signaling）的复杂模式，即同一受体通过不同下游通路介导不同的生理效应。这一发现为开发更具靶向性的食欲素药物提供了新的思路。

食欲素调控睡眠-觉醒周期的神经环路机制

觉醒启动与维持的环路逻辑

食欲素系统调控睡眠-觉醒周期的核心逻辑可以概括为一句话：通过激活促觉醒核团并抑制促睡眠核团，实现觉醒的启动和维持。这一看似简单的“推-拉”策略背后，是一套高度精密的神经环路架构。

1. 在“推”的一面：食欲素神经元广泛激活多个促觉醒脑区。这些靶点主要包括：蓝斑核的去甲肾上腺素能神经元、中缝背核的5-羟色胺能神经元、结节乳头核的组胺能神经元、基底前脑的胆碱能神经元，以及腹侧被盖区的多巴胺能神经元。这些单胺能和胆碱能系统共同构成了维持长时间、稳定觉醒状态的多重平行通路。

2. 在“拉”的一面：食欲素神经元通过激活GABA能中间神经元间接抑制腹外侧视前核（VLPO），这是大脑中最重要的促睡眠核团。VLPO的GABA能神经元在睡眠期高度活跃，向觉醒相关核团发送抑制性投射；食欲素通过抑制VLPO，解除了对觉醒系统的刹车，从而促进并维持觉醒状态。

近年光纤钙成像、光遗传学和化学遗传学等技术的广泛应用，使研究者能够在毫秒级时间精度上追踪食欲素神经元的活动模式。研究发现，食欲素神经元在觉醒期呈现高频、簇状放电，在非快速眼动（NREM）睡眠期活动显著降低，而在REM睡眠期几乎完全沉默。但也有一小部分神经元在REM期持续活动，其功能意义尚待阐明。

关键神经环路的精细解剖

近年研究正在从核团水平的调控走向环路水平的精细解析。一个重要的进展是LH^ORX神经元→丘脑室旁核（PVT）谷氨酸能神经元→伏隔核三级环路的确立。这条通路揭示了食欲素通过丘脑室旁核发挥促觉醒作用的详细路径，将下丘脑的觉醒信号经由丘脑传递至前脑动机系统。

丘脑室旁核（PVT）作为丘脑中线核群的重要组成部分，接受来自LHA食欲素神经元的密集投射，并向伏隔核、杏仁核和前额叶皮层等区域发出投射。这一环路不仅参与觉醒调控，还连接了觉醒状态与动机行为，伏隔核是多巴胺能奖赏系统的核心节点。这条环路的发现提示，食欲素系统可能通过同一套神经通路同时调控醒着和想做某事两种状态，为理解动机性行为的神经基础提供了新的视角。

对REM睡眠的调控

食欲素系统对REM睡眠的调控同样重要且复杂。研究表明，食欲素系统对REM睡眠发挥重要的调控作用。在正常生理条件下，食欲素神经元的活性在REM期受到抑制，这被认为是REM睡眠正常发生的前提之一。

然而，当食欲素系统功能缺失时，REM睡眠的调控即告失控。在NT1患者中，REM睡眠的密度异常增加，梦境入侵现象频繁，猝倒发作本质上就是REM期肌张力弛缓在不恰当时间的入侵。近年研究揭示，OX2R信号在腹外侧导水管周围灰质和外侧被盖区（vlPAG/LPT）的激活可以抑制猝倒发作，而OX2R在结节乳头核和基底前脑的信号则主要稳定觉醒。这一发现具有重要的治疗意义，它提示OX2R激动剂的不同脑区作用可以被功能性地分离，为设计更精准的药物提供了环路依据。

食欲素与MCH神经元的对立与协同

LHA中除了食欲素神经元外，还存在另一类重要的神经肽能神经元黑色素浓集激素（MCH）神经元。这两类神经元在解剖上相邻，在功能上却表现出有趣的对立与协同关系。

食欲素神经元在觉醒期活跃，促进觉醒；MCH神经元则在REM睡眠期最活跃，被认为促进REM睡眠。两者共同构成了LHA调控睡眠-觉醒状态转换的“阴阳”系统。然而，近年研究揭示两者的关系并非简单的拮抗，它们在记忆巩固与遗忘的平衡中也发挥协同作用。这一发现将睡眠-觉醒调控与认知功能更加紧密地联系起来，提示LHA可能是睡眠、记忆与情绪的交汇点。

超越觉醒：食欲素系统的功能整合视角

能量代谢与觉醒的交叉调控

如果说食欲素系统仅仅调控睡眠-觉醒，那它就不需要投射到几乎整个中枢神经系统。事实上，食欲素神经元的多任务特性，同时调控睡眠/觉醒状态、摄食行为、情绪和奖赏过程，正是其最引人注目的特征。

食欲素最初被发现的原因之一就是其促进摄食的作用。后续研究进一步揭示，食欲素神经元对周围代谢信号高度敏感，血糖水平、瘦素、饥饿素等外周代谢因子均可调节食欲素神经元的活动。饥饿状态下，食欲素系统活性升高，一方面促进觅食行为，另一方面增强觉醒水平以便进行觅食活动。相反，饱食后食欲素活性下降，有利于睡眠的启动。

这一机制具有深刻的进化意义：动物需要在饥饿时保持高度警觉以寻找食物，而在饱食后则可以安全地休息。食欲素系统正是连接能量状态与警觉状态的分子桥梁。人类社会中，这一古老机制在现代环境下可能产生适应不良的后果。压力性进食、夜间进食综合征等都可能与食欲素系统的异常激活有关。

认知与情绪功能调控

近年日益增多的证据表明，食欲素能系统在认知与情感等高级脑功能调控中同样扮演着核心角色。有研究者提出核心观点认为通过靶向食欲素能系统提高觉醒水平，是改善认知与情绪功能的关键途径。

在认知功能方面，食欲素通过调节前额叶皮层、海马等脑区的觉醒水平，影响注意力、工作记忆和长时程记忆的巩固。在情绪调控方面，临床前研究表明食欲素增强应激韧性，调节焦虑和抑郁相关行为。NT1患者中，约40%共病重度抑郁障碍，近30%共病焦虑障碍。这些高共病率并非偶然，它们反映了食欲素系统在情绪调控中的广泛参与。

在衰老与神经退行性疾病中，食欲素系统受损导致认知与情感障碍的病理机制正在被逐步揭示。阿尔茨海默病（AD）中，食欲素与脑脊液生物标志物（β-淀粉样蛋白/Tau蛋白）存在复杂相互作用，既可能加剧Tau蛋白介导的神经退变和β-淀粉样蛋白沉积，又可能通过抑制神经炎症和斑块形成改善认知功能。这种双向作用提示，针对食欲素系统的干预在神经退行性疾病中需要极为谨慎的剂量和时机把控。

应激与动机行为的整合

食欲素系统还是应激反应的关键调节器。应激状态下，食欲素神经元被激活，促进警觉和应对行为。然而，慢性应激导致的食欲素系统过度激活可能与焦虑障碍和物质使用障碍相关。在动机行为方面，食欲素通过投射至腹侧被盖区和伏隔核，调节奖赏寻求和药物成瘾行为。这一发现使食欲素系统成为成瘾医学的关注靶点。阻断食欲素信号可能减少药物渴求，而增强食欲素信号则可能改善快感缺失等动机缺陷。

临床转化：从拮抗剂到激动剂的双向调控

失眠治疗：双食欲素受体拮抗剂的突破

食欲素系统的临床转化是睡眠医学近年来最令人振奋的进展之一。传统的失眠药物（如苯二氮䓬类和Z类药物）通过增强GABAA受体的抑制性功能发挥镇静作用，但长期使用面临依赖风险、认知损害、次日残留效应等问题。双食欲素受体拮抗剂（DORA）的出现代表了一种全新的治疗哲学。不是强制镇静，而是选择性关闭觉醒驱动。

DORA通过拮抗OX1R和OX2R，以生理方式促进睡眠，有效改善睡眠的启动和维持。目前已上市的药物包括苏沃雷生（suvorexant）、莱博雷生（lemborexant）和达利雷生（daridorexant）。临床研究证实DORA具有维持正常睡眠结构、次日残留效应低、依赖性风险小的显著优势。

2025年，达利雷生正式在中国获批用于失眠治疗。中国III期临床试验纳入206例中重度失眠患者，结果显示治疗1个月后，达利雷生50mg组入睡后觉醒时间较基线减少35分钟，入睡潜伏期缩短36分钟，主观总睡眠时间延长50分钟。研究期间整体安全耐受性良好，未发现明显次日残余效应，停药后无戒断症状和反跳性失眠。

新一代DORA正在持续涌现。伏诺雷生（vornorexant）于2025年8月在日本获批，其具有快速吸收和超短半衰期的药代动力学特征。在24例失眠患者的II期临床试验中，单次口服5-30mg伏诺雷生使睡眠潜伏期从基线73分钟缩短至8-12分钟。这种超短半衰期设计旨在最大程度降低次日残留嗜睡风险。

发作性睡病治疗：食欲素受体激动剂的曙光

如果说DORA是关闭过度觉醒的药物，那么食欲素受体激动剂（ORA）则是开启不足觉醒的药物。这两类药物共同构成了睡眠-觉醒障碍的“双向调控”策略。

1型发作性睡病（NT1）由食欲素产生神经元的选择性丢失所致，患者脑脊液食欲素-A水平通常低于110 pg/mL，尸检显示下丘脑食欲素神经元丢失高达95%。长期以来，NT1的治疗仅限于对症处理（如莫达非尼改善日间嗜睡、抗抑郁药控制猝倒），缺乏针对病因的疗法。

武田制药开发的Oveporexton（TAK-861）是一种口服选择性OX2R激动剂。2025年公布的两项III期临床试验（FirstLight和RadiantLight）覆盖19个国家273名患者，评估了14项主要和次要终点。结果显示与安慰剂相比，NT1的广泛症状均获得统计学显著改善，第12周时所有剂量组p值均<0.001。Oveporexton因此被誉为“首个真正针对疾病根源的药物”。

此外，Danavorexton（另一种OX2R激动剂）在2024年多中心试验中使维持觉醒测试评分平均提高11.1分，效果优于莫达非尼。这些进展标志着NT1治疗正在从症状管理走向病因修复。

挑战与展望

尽管DORA和ORA都取得了令人鼓舞的进展，临床转化仍面临诸多挑战。DORA方面，个体药代动力学差异和CYP3A4相关的药物相互作用需要关注。ORA方面，需关注其潜在的神经系统和泌尿系统相关副作用。此外，如何精准识别最适合DORA或ORA治疗的患者亚群，仍是个体化医疗时代的重要课题。关注的新方向包括探索偏向性激动剂（biased agonists）以实现通路选择性激活、开发新型制剂改善药代动力学特性、以及结合生物标志物指导精准用药。

前沿展望：未解之谜与未来方向

尽管食欲素系统的研究已取得长足进展，仍有若干关键问题有待解答。

• 食欲素神经元的功能异质性。 LHA的食欲素神经元并非一个同质群体。不同亚群的神经元可能投射到不同的下游靶点，在觉醒、摄食、奖赏等不同功能中扮演不同角色。单细胞转录组学和空间转录组学技术有望揭示这种异质性的分子基础。

• 星形胶质细胞-神经元代谢耦合。 近年研究发现，下丘脑外侧区星形胶质细胞通过MCT4为食欲素神经元提供乳酸，星形胶质细胞中MCT4表达的减少会扰乱促醒食欲素神经元的乳酸供应。这一发现揭示了代谢支持在神经元功能调控中的重要作用，开辟了“胶质细胞-食欲素”交互研究的新领域。

• 食欲素系统的可塑性。 食欲素神经元的功能并非固定不变，应激、学习、发育和衰老均可重塑其活动模式。理解这种可塑性的机制，对于开发针对年龄相关睡眠障碍和应激相关睡眠紊乱的干预策略至关重要。

• 跨物种比较与转化。 从小鼠到人类，食欲素系统的功能高度保守，但也存在物种差异。如何将动物模型中的发现有效转化为临床干预，仍是睡眠医学面临的重大挑战。

结语

自1998年发现以来，食欲素系统已从一个新颖的神经肽系统发展为睡眠医学最重要的分子靶点之一。该系统调控睡眠-觉醒周期的神经环路机制，从觉醒启动与维持的推-拉环路，到REM睡眠的精细调控，再到与能量代谢、认知和情绪的整合功能。在临床转化方面，从DORA到ORA的进展标志着睡眠-觉醒障碍治疗正在进入精准靶向的新时代。然而，将食欲素系统仅仅视为觉醒开关或失眠靶点都是不完整的。它是一个真正的多任务调控枢纽，整合内外部环境信号，协调觉醒、摄食、情绪和动机行为。这一整合视角不仅深化了我们对睡眠-觉醒调控的理解，也为开发针对多种共病状态（如失眠共病焦虑、发作性睡病共病抑郁）的综合干预策略提供了理论框架。食欲素系统的故事远未结束，它正在从觉醒的神经基础走向脑-体整合的分子范式。

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