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糖尿病视网膜病变（DR）合并抑郁症状已成为全球公共卫生领域日益突出的交叉病种，其临床管理面临单靶点干预疗效有限的困境。流行病学数据显示，DR患者抑郁发生率可达40%以上，而抑郁情绪又会通过下丘脑-垂体-肾上腺轴、炎症信号及血糖管理失序等通路反过来加速微血管损伤，形成恶性循环。传统单靶点干预——无论是降糖、抗VEGF眼内注射还是单胺类抗抑郁药——在共病场景下疗效局限，提示需要"多组分-多靶点-多通路"的整体调控策略。

中医"血瘀肝郁"病机与"目系-脑神-肠腑"整体观恰好契合这一需求。当归-红花药对（Angelica sinensis-Carthamus tinctorius herb pair，ACHP）自《伤寒论》红蓝花酒与《医林改错》血府逐瘀汤以来，被历代医家视为"养血-活血-疏郁"核心配伍，现代研究亦提示其协同增效且可透过肠-脑/肠-视网膜轴发挥系统保护，但缺乏对DR-抑郁共病的机制阐释。

上海交通大学医学院与上海中医药大学联合团队利用多组学技术，首次系统论证了ACHP通过"微生物-代谢-炎症"网络干预DR合并抑郁的分子图谱，为中医"异病同治"提供可验证范式。

图1 论文首图

ACHP提取物的化学成分

UPLC-Q-TOF/MS共锁定ACHP提取物51个主要化学成分，其中当归特征片段包括洋川芎内酯A/I、丁基苯酞及藁本内酯，红花贡献羟基红花黄色素A、槲皮素、山奈酚及其糖苷，二者共享绿原酸、阿魏酸等苯丙素类。定量质谱显示，羟基红花黄色素A与阿魏酸占总峰面积较高，且与藁本内酯存在共洗脱协同区带，提示在煎煮过程中可能形成稳定的"酚酸-酞内酯"复合物，为后续肠黏膜吸收与跨血-视网膜屏障提供理化基础。已知阿魏酸可上调单胺氧化酶A并抑制小胶质细胞过度激活，藁本内酯通过阻断VEGF-α信号减轻糖尿病大鼠视网膜细胞凋亡，而羟基红花黄色素A兼具抗氧化与抑制晚期糖基化终产物作用，三者叠加为ACHP"活血疏郁、养目安神"奠定物质基础。

图2 ACHP提取物的化学成分

ACHP提取物调节异常的生理指标和行为表现

实验以链脲佐菌素诱导高血糖叠加长期社交隔离建立C57BL/6J雄性小鼠共病模型，设ACHP低剂量与高剂量灌胃组，并以二甲双胍为阳性对照，另设抗生素清除菌群再予高剂量ACHP的"菌群缺失"组。4周治疗后，高剂量ACHP显著降低空腹血糖并逆转体重下降，其幅度与二甲双胍相当，但ABX组血糖仅部分下降，提示ACHP的降糖效应部分依赖肠道菌群。行为学六件套（被毛评分、糖水偏爱、旷场、高架十字、悬尾、强迫游泳）显示，ACHP高剂量可整体提升快感、减少绝望不动时间并增加探索行为，其中糖水偏爱率显著提升，悬尾不动时间明显缩短，效果显著优于低剂量组，且ABX组行为改善幅度明显受限，提示菌群完整性决定ACHP抗抑郁表型。

图3 ACHP提取物调节异常的生理指标和行为表现

ACHP提取物对早期糖尿病视网膜病变表现的影响

OCT与眼底荧光造影提示，模型鼠在成模后6周即出现总视网膜厚度、神经节细胞层及神经纤维层显著变薄，但未见明显荧光素渗漏，符合早期DR"神经退行性变先于微血管病变"特征。高剂量ACHP干预4周后，总视网膜厚度与神经节细胞层分别恢复至正常水平的大部分，显著优于模型组，眼底荧光造影仍无渗漏，表明ACHP主要阻抑神经视网膜萎缩而非干预血管通透性。ABX组视网膜厚度恢复度仅达ACHP高剂量组的较低水平，提示眼组织获益亦依赖菌群信号。结合视网膜切片染色，ACHP显著减少神经节细胞层凋亡，其机制与下调视网膜PLA2/COX-2表达及上调PPARγ相关，为"目得血而能视"提供现代注释。

图4 ACHP提取物对早期糖尿病视网膜病变表现的影响

ACHP提取物增强肠道屏障完整性并缓解炎症

免疫荧光及qRT-PCR显示，模型鼠结肠occludin、ZO-1与MUC-2表达下降明显，血清LPS升高，结肠、眼球及海马TNF-α同步升高。高剂量ACHP显著提高紧密连接蛋白与黏蛋白表达，降低循环LPS并抑制多组织TNF-α，重塑物理与免疫屏障。抗生素清除菌群后，occludin表达仅部分回升，LPS与TNF-α仍维持高位，证明ACHP的抗炎与屏障保护作用需要共生菌作为"中介"。机制层面，ACHP上调PPARγ从而抑制NF-κB核转位，减少IL-1β/IL-6级联；同时激活AMPK-mTOR-autophagy轴，加速受损上皮更新，体现中医"扶正祛邪"双层内涵。

图5 ACHP提取物增强肠道屏障完整性并缓解炎症

ACHP提取物调节血清代谢紊乱

非靶向血清代谢组学共识别2000余种代谢物，正/负离子模式下ACHP高剂量组与模型组显著分离，差异代谢物20个，其中多数在模型中下调、经ACHP上调，主要为溶血磷脂酰胆碱/乙醇胺及甘油磷脂类，提示膜修复与炎症消退。通路拓扑分析锁定"甘油磷脂代谢""亚油酸代谢"与"α-亚麻酸代谢"三条核心通路。关键代谢物5,8,11-二十碳三烯酸在模型组降低明显，与血糖、视网膜厚度、LPS及TNF-α呈显著负相关；ACHP补充后该代谢物回升并伴随PLA2/COX-2表达下降，说明其通过竞争性抑制花生四烯酸位点减少促炎类二十烷酸生成。ABX组该代谢物回升幅度减半，表明菌群调控该代谢物合成酶是ACHP重塑脂质介导信号的关键环节。

图6 ACHP提取物调节血清代谢紊乱

ACHP提取物调节眼与肠道的微生物群失衡

16S rRNA测序显示，模型组肠道Lactobacillus显著减少，Dubosiella与Faecalibaculum增多；眼表Achromobacter、Pseudomonas与Pedobacter富集。高剂量ACHP逆转上述变化，并降低微生物失衡指数。α/β多样性分析提示，ACHP组菌群结构向对照靠拢，且眼表与肠道优势菌呈显著负相关——肠道Lactobacillus与眼表Pseudomonas相关系数较高。功能预测显示，肠道菌群通过戊糖磷酸途径影响NADPH供给，进而调节宿主甘油磷脂合成；眼表菌则直接参与甘油酯代谢，提示"肠-眼微生物互作"共同维持视网膜膜稳态。ABX组眼表有害菌再度扩张，佐证菌群是ACHP调控的"上游开关"。

图7 ACHP提取物调节眼与肠道的微生物群失衡

糖尿病视网膜病变合并抑郁症状中肠道、眼睛与大脑之间的相互联系

Spearman相关网络将疾病指标、差异代谢物与差异菌属纳入分析，发现多对强相关：Faecalibaculum与眼内及海马TNF-α均呈正相关，特定溶血磷脂与视网膜厚度、糖水偏爱率呈正相关而与悬尾不动时间负相关；关键代谢物与Lactobacillus、PPARγ呈正相关，与PLA2/COX-2负相关。整合路径提示：高糖与社交应激导致菌群失衡，屏障破损伴随LPS升高，激活PLA2-COX-2且关键代谢物耗竭，促炎脂质介导增加，视网膜神经退行与海马神经炎症同步加重，最终DR表型与抑郁行为并存；ACHP通过"菌-屏障-代谢"三重节点重建肠-眼-脑轴稳态，实现"目明神安"的整体效应。

图8 糖尿病视网膜病变合并抑郁症状中肠道、眼睛与大脑之间的相互联系

小结

综上所述，该研究以多组学证据阐明ACHP"养血活血、疏郁明目"的现代科学内涵：其化学组分协同作用于微生物-代谢-炎症网络，重建肠-眼-脑轴稳态，为DR合并抑郁提供兼顾"视功能"与"情绪认知"的全新干预策略。未来临床可基于"血瘀肝郁"证候特点，采用ACHP配方颗粒或标准化煎剂联合常规降糖，有望减少抗抑郁药物用量、延缓抗VEGF注药频次，实现中医"治未病"与精准医学的有机融合。

参考文献：

Shen R, Zhao W, Wang Y, Sukamto J, Li G, Yang X, Qiaolongbatu X, Qian F, Liao Y, Wu Z. Multi-omics analysis reveals Angelica sinensis-Carthamus tinctorius herb pair ameliorates diabetic retinopathy comorbid with depressive symptoms via the gut-eye-brain axis. Phytomedicine. 2026 Jul 25;143:156874. doi: 10.1016/j.phymed.2025.156874.

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