深度解析医学证据，lxfs.net为你支撑决策

全球有大量遗传性先天耳聋患者，暂无根治药物，仅能依靠人工耳蜗、助听器代偿听力。OTOF 突变导致的DFNB9耳聋可通过AAV1-hOTOF单耳基因治疗恢复听力，但单耳听力不利于儿童听觉发育，亟需对侧耳二次给药。首次AAV给药会产生中和抗体，大幅降低再次给药疗效，仅视网膜给药可规避该问题，内耳能否耐受二次给药尚不明确，且携带抗体的患者通常无法参与基因治疗。

复旦大学舒易来教授、李华伟教授和陈兵教授等人通过耳聋小鼠模型开展预实验明确二次给药的效果与内耳免疫耐受特点，再调整临床试验方案纳入既往接受单耳治疗且携带不同水平中和抗体的低龄患儿，系统探究序贯双侧AAV基因治疗用于遗传性耳聋的临床价值。相关内容以“Re-administration of AAV-mediated gene therapy for OTOF-related deafness: a single-arm trial”为题发表在《Nature Medicine》上。

【主要内容】

图1 间隔4周双侧依次注射AAV1-hOTOF的耳聋小鼠双耳听力恢复情况

文章记录小鼠初次给药后血清抗AAV1中和抗体浓度变化，梳理双侧分次给药与听觉检测的时间流程，对比野生型、未治疗及基因治疗小鼠的听觉脑干诱发电位波形，在多个时间点检测双耳不同频率声音对应的听觉阈值，同时观察二次给药后小鼠听觉I波潜伏期与振幅，最后通过免疫荧光染色证明双侧耳蜗内毛细胞均可表达耳铁蛋白，证实即便处于抗体峰值期，对侧耳二次给药仍能有效修复小鼠双耳听力。

图2 小鼠双侧耳蜗二次给药后的局部免疫应答

上图列出两次给药及免疫检测的时间安排，对双侧耳蜗螺旋神经节、血管纹区域开展多种免疫细胞荧光标记，统计巨噬细胞活化程度并检测炎症因子mRNA表达水平，结果显示重复给药不会造成明显免疫细胞浸润、巨噬细胞激活与炎症因子升高。

图3 临床试验受试者筛选入组流程

作者从26名既往接受过单耳基因治疗的DFNB9患儿中逐步剔除不符合条件人群，最终4名存在中和抗体的患儿完成对侧耳二次给药并纳入疗效与安全性评估。

图4 患儿二次给药后双耳听觉脑干诱发电位与听觉稳态反应阈值随随访时间的变化

上图分别展示每位患儿初次治疗耳与二次给药耳从基线到26周或52周各频率听力数值变化，可见原本全聋的对侧耳听力持续改善，且先前治疗耳朵的听力保持稳定。

【全文总结】

该工作证明对侧耳分次AAV1-hOTOF再给药安全有效，解决了基因治疗重复给药的核心免疫难题，拓展了AAV耳聋基因治疗适用人群，为遗传性耳聋双侧基因治疗提供可行方案与理论依据。

阅读全文

小提示：本篇资讯仅在梅斯医学APP中开放阅读，请扫描二维码直接下载APP