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说起酒精对肝脏的伤害，很多医生都有切身体会——门诊里因长期饮酒导致肝纤维化甚至肝硬化的患者并不少见。全球每年约有三百万人死于酒精相关性肝病，而肝纤维化的严重程度恰恰是预测这些患者远期预后的关键指标。肝星状细胞的持续激活导致细胞外基质大量堆积，是纤维化发生的核心事件，但这个过程究竟如何被启动和维持，至今仍有不少未解之谜。

近年来，肠道微生态的研究给了我们一个全新的视角。肠道和肝脏之间通过胆道、门静脉和体循环保持着密切的“对话”，这就是所谓的“肠-肝轴”。长期饮酒会打破肠道菌群的平衡，让有害菌过度增殖、有益菌减少，同时干扰胆汁酸的正常代谢。这些变化叠加在一起，不仅加重肝脏的炎症反应，还进一步推动纤维化的进展。遗憾的是，目前临床上真正能够有效逆转酒精性肝纤维化的药物仍然非常有限。

正是在这个背景下，红花作为一种传统中药材引起了研究者的关注。红花在中医里向来被用来活血化瘀、疏肝解郁，蒙古族医药中的“十三味红花清肝丸”就是专门针对肝火旺盛和肝胆湿热的经典方。现代研究也发现，红花中的多糖成分具有抗炎、抗氧化和免疫调节等多种生物活性。那么，红花多糖是否能够通过调节肠道微生态来干预酒精性肝纤维化呢？最近发表在《Phytotherapy Research》上的一项研究给出了相当有意思的答案。

论文首图

红花多糖的含量及结构特征分析

要搞清楚一种药物怎么起作用，首先得知道它是什么。研究者采用水提醇沉法从红花中提取出粗多糖，再经过脱蛋白、透析和冷冻干燥等步骤得到纯度较高的红花多糖样品。通过凝胶渗透色谱、离子色谱和红外光谱等一系列分析手段，他们发现这种多糖的平均分子量大约在10 kDa左右，总多糖含量达到86.9%，同时还含有少量的葡萄糖醛酸、多酚和蛋白质。单糖组成方面，红花多糖主要由葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖和鼠李糖构成，摩尔比约为2.2:0.35:0.02:1。红外光谱则在3276、2900、1655和1015 cm⁻¹等处显示出典型的糖类特征吸收峰，证实了其多糖骨架结构。

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红花多糖抑制酒精诱导的肝星状细胞HSC-T6活化

拿到这张“身份证”之后，研究者开始探索红花多糖到底能不能在细胞层面发挥作用。他们先用不同浓度的酒精去刺激肝星状细胞系HSC-T6，发现500 mmol/L的酒精能够让这些细胞的增殖达到顶峰，同时显著上调TGF-β1、IL-6和TNF-α等促炎因子的表达，α-SMA和COL1A1这两个纤维化标志物也跟着水涨船高——这说明星状细胞被成功“激怒”了。但当他们把红花多糖加入培养体系之后，情况开始出现转机。在20到2560 μg/mL的浓度范围内，红花多糖对正常细胞没有明显的毒性，却能在80和160 μg/mL的剂量下显著抑制酒精诱导的细胞增殖。更让人欣慰的是，这些促炎因子和纤维化标志物的表达水平都呈现出剂量依赖性的下降，而抗炎因子IL-10的表达则明显回升。换句话说，红花多糖就像一位耐心的调解员，一边给过激的炎症反应“降温”，一边帮助细胞恢复自身的调节能力。

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红花多糖减轻ALF小鼠肝脏炎症和纤维化，但该效应在肠道菌群耗竭后显著逆转

细胞实验的结果固然不错，但真正的考验还在动物身上。研究者采用了经典的NIAAA酒精性肝病模型，同时结合皮下注射CCl₄来加速纤维化的形成，让小鼠的肝脏更接近于临床上酒精性肝纤维化的病理状态。经过两周的酒精液体饲料喂养加上急性酒精灌胃，模型组小鼠的肝脏出现了明显的脂肪变性、小叶炎症和胶原沉积，血清ALT和AST水平也大幅升高。而灌胃给予红花多糖的小鼠，尤其是高剂量组，肝脏的病理改变明显减轻，胶原容积分数下降，炎症和纤维化相关的基因表达也趋于正常。

不过，研究者并没有满足于此。他们想知道，肠道菌群在这个过程中扮演了什么角色。于是，他们用四种抗生素（氨苄西林、万古霉素、新霉素和甲硝唑）连续处理小鼠五天，成功构建了伪无菌模型——培养皿上几乎看不到菌落生长。当这些“肚子里空荡荡”的小鼠再接受同样的酒精造模和红花多糖治疗时，原本应该出现的肝脏保护效应几乎消失了。肝脏的脂肪变性、炎症和纤维化程度跟单纯的模型组几乎没有差别，血清转氨酶也降不下来。这个结果传递了一个很明确的信息：红花多糖的护肝效果，很大程度上依赖于肠道菌群的存在。

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红花多糖恢复ALF小鼠肠道屏障功能，但该效应在伪无菌小鼠中被逆转

既然肠道菌群如此重要，那红花多糖对肠道本身有没有保护作用呢？研究者进一步观察了小鼠的小肠组织。在酒精模型组和伪无菌组中，肠绒毛明显缩短、结构紊乱，杯状细胞数量减少，黏液分泌不足——整个肠道屏障就像一道四处漏风的墙壁。而红花多糖治疗组的肠黏膜则显得完整得多，绒毛结构相对规整，杯状细胞的数量也有所回升。更重要的是，红花多糖还能显著降低回肠组织中TNF-α、IL-6和IL-1β等炎症因子的mRNA水平，同时上调ZO-1、Occludin和Claudin-1等紧密连接蛋白的表达。这些蛋白相当于肠道上皮细胞之间的“密封条”，它们的增多意味着肠道屏障的完整性得到了修复。然而，在伪无菌小鼠身上，这些积极的变化都明显减弱甚至消失。这说明，红花多糖对肠道的保护作用同样离不开肠道菌群的参与。

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红花多糖调节肠道菌群结构并显著提高双歧杆菌和乳杆菌的丰度

为了看清红花多糖究竟改变了肠道菌群的哪些成员，研究者对小鼠的粪便样本进行了16S rRNA高通量测序。结果发现，酒精摄入让肠道菌群的多样性明显下降，而红花多糖的干预则显著恢复了这种多样性。在属水平上，变化最引人注目的是乳杆菌属——它在模型组中的相对丰度只有4.2%，但在高剂量红花多糖组中一下子跃升到43%以上。双歧杆菌属的丰度也得到了明显提升，几乎恢复到了正常对照组的水平。大家都知道，乳杆菌和双歧杆菌是典型的“好细菌”，它们不仅能够竞争性抑制致病菌的定植，还能通过产生短链脂肪酸等代谢产物来维护肠道屏障功能和调节免疫反应。与此同时，一些潜在的有害菌如Parasutterella和肠球菌属则在红花多糖组中受到了抑制。这种“扬善抑恶”的调节模式，恰恰是许多具有肝脏保护作用的天然多糖所共有的特征。

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红花多糖影响粪便胆汁酸代谢物的组成

肠道菌群的变化往往会通过代谢产物来影响宿主的健康状态，而胆汁酸正是连接肠道菌群和肝脏的重要信使之一。研究者对小鼠粪便中的胆汁酸进行了靶向代谢组学检测，发现酒精摄入后，小鼠的胆汁盐水解酶活性显著下降，血清总胆汁酸水平升高，粪便中的初级胆汁酸（如胆酸和鹅去氧胆酸）比例增加，而次级胆汁酸（如脱氧胆酸和石胆酸）的比例减少。这种失衡状态意味着胆汁酸的肠肝循环出现了紊乱。而红花多糖治疗则能够扭转这一局面：胆汁盐水解酶活性回升，血清总胆汁酸回落，初级胆汁酸和次级胆汁酸的比例也趋向正常化。特别值得一提的是，鹅去氧胆酸是法尼醇X受体（FXR）的高亲和力内源性配体，它的增多意味着FXR受体获得了更充足的激活信号。同时，次级胆汁酸本身也是FXR的配体。这样一来，红花多糖通过调整胆汁酸的整体构成，为FXR的活化创造了有利条件。

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红花多糖通过胆汁酸-FXR通路改善酒精性肝纤维化

FXR这个核受体在肝脏和肠道中都有高表达，它就像一座跨越肠肝之间的信号塔，协调着胆汁酸合成、葡萄糖代谢和脂质代谢等多个关键过程。在小鼠体内，肠道FXR被胆汁酸激活后会诱导成纤维细胞生长因子15（FGF15）的分泌，FGF15进入肝脏后与肝细胞表面的FGFR4受体结合，进而抑制CYP7A1的表达，形成一条负反馈调控环路。研究者发现，酒精摄入让肝脏和肠道中的FXR表达明显下调，FGF15和FGFR4也跟着减少，而CYP7A1则脱抑制性地升高——这就好比信号塔被破坏了，肠肝之间的通讯彻底乱套。而红花多糖能够显著上调FXR、FGF15和FGFR4的表达，恢复这条通路的正常运转。为了确认FXR确实是红花多糖发挥作用的关键环节，他们使用了泛FXR抑制剂Z-Guggulsterone。结果很有意思——抑制剂几乎完全取消了红花多糖的保护效应，肝脏纤维化加重，转氨酶降不下来，紧密连接蛋白也上不去。这就好比把信号塔的电源切断了，红花多糖再怎么努力也没办法传递消息。

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体外和体内实验进一步证实红花多糖通过FXR激活FGFR4抑制肝星状细胞T6活化

研究者还进一步在体内通过免疫荧光染色观察到，红花多糖处理后肝脏中FXR和FGFR4的荧光信号明显增强，而且呈现出剂量依赖性的特点。在体外实验中，他们用Transwell小室将肠上皮细胞IEC-6和肝星状细胞HSC-T6共培养，模拟肠肝之间的相互作用。结果发现，红花多糖能够通过肠上皮细胞上的FXR促进FGF15的分泌，而FGF15再作用于肝星状细胞上的FGFR4，从而抑制星状细胞的活化。这个过程清晰地勾勒出一条从肠道菌群到胆汁酸，再到FXR/FGF15/FGFR4的信号传导链。

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FGFR4抑制剂可逆转由FXR过表达诱导的FXR/FGFR4/FGF15通路的激活

为了进一步确认这条通路的因果关系，研究者设计了基因敲减和过表达的交叉验证实验。当他们用siRNA把FGFR4敲低之后，即便再加入红花多糖，FXR和FGF15也上不来了，肝星状细胞的活化抑制效果也大打折扣。相反，当用鹅去氧胆酸作为FXR的激动剂来增强FXR的活性时，红花多糖的效果变得更加明显。但如果同时敲低FGFR4，这种增强效果又被抵消掉了。分子对接和免疫共沉淀实验也证实了FXR与FGFR4、FGFR4与FGF15之间确实存在直接的蛋白相互作用。这一连串实验就像做了一场严密的逻辑推理，把红花多糖、FXR、FGFR4和FGF15这几个关键角色之间的“人物关系”梳理得清清楚楚。

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小结

回过头来看，这项研究其实讲了一个挺完整的故事：红花多糖通过调节肠道菌群的组成，让乳杆菌和双歧杆菌这些“好邻居”重新繁荣起来，同时优化了胆汁酸的代谢谱，给FXR受体提供了更合适的激活信号。被激活的FXR进一步调动了肠道FGF15和肝脏FGFR4这条信号通路，最终给过激的肝星状细胞“踩了刹车”，从而减轻了酒精性肝纤维化。整个机制从肠道到肝脏、从菌群到代谢物、从细胞到动物模型，环环相扣，证据链相对扎实。

当然，这项研究也有一些需要继续深挖的地方，比如乳杆菌和双歧杆菌是否各自独立地承担了不同的保护功能，以及这种保护效应在不同性别之间是否稳定等等。但无论如何，这项工作为红花多糖的临床应用提供了较为系统的理论基础，也让大家对“疏肝理气、调理肠胃”这八个字有了更现代化的理解方式。也许在不久的将来，红花多糖真的能成为酒精性肝纤维化患者手里的一张新牌。

参考文献：Wang Y, Zhao Z, Li Q, Dai L, Zhang K, Lu Y, Jia M, Song Z, Liu M, Chu S. Safflower Polysaccharides Target FXR to Regulate Intestinal Flora and Metabolic Disorders, Affecting FGFR4/FGF15 to Improve Alcoholic Liver Fibrosis in Mice. Phytother Res. 2026 Jun;40(6):3094-3114. doi: 10.1002/ptr.70280. Epub 2026 Mar 17. PMID: 41844399.

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