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【摘要】

研究背景：术中低血压会增加术后不良结局风险，但依据患者风险分层、主动预防术中低血压的血压管理方案，能否改善患者远期预后，目前尚无定论。

研究目的：针对择期非心脏手术成年患者，对比基于低血压发生风险分层的术中血压管理方案与常规麻醉血压管理，评估前者能否降低患者术后6个月功能障碍的程度。

研究设计、开展机构与研究对象：本研究为随机对照临床试验，纳入2021年6月17日至2024年2月7日在荷兰2家三甲医院的受试者，末次随访截止至 2024 年10月24日。

干预方案：受试者按1:1 比例随机分为两组：（1）主动管理组（干预组）：依据术中低血压发生风险设定不同平均动脉压目标值：低风险≥70mmHg、中风险≥80mmHg、高风险≥90mmHg；（2）常规管理组（对照组）：由麻醉医师自主把控血压，通用标准为尽量避免平均动脉压低于65mmHg，无更高分层目标。

主要结局指标：术后6个月功能障碍程度，采用世界卫生组织障碍评定量表2.0 版（12-item World Health Organization Disability Assessment Schedule 2.0，WHODAS 2.0，满分 0~100 分，分值越高，功能障碍程度越严重）评估。本研究预设5分为最小临床重要差异值。次要结局共23 项，包含生活质量、术后各类并发症、术后 6 个月全因死亡率等。

研究结果：原计划入组5000 例患者，中期分析判定干预方案无获益，提前终止试验，最终共纳入 3247 例受试者。受试者中位年龄59岁（四分位距 44~69 岁），女性1738例（53.5%）；低血压风险分层：低风险患者677例（21%）、中风险 1814例（56%）、高风险756 例（23%）。基线功能障碍评分：主动管理组中位数12.5分，常规管理组中位数14.6分。术后 6个月功能障碍评分：主动管理组均值17.7分（标准差 20.1），常规管理组均值18.2分（标准差 20.5）；组间均值差值- 0.5分，95% 置信区间- 1.9~0.9 分。23项次要结局指标，两组均无统计学差异。

结论与临床意义：和传统术中血压管理方式相比，基于术中低血压风险分层、设定差异化平均动脉压目标的主动血压管理方案，无法显著改善患者术后6个月的功能障碍情况。

【引言】

术中低血压定义为平均动脉压＜65mmHg，超过75%手术患者会出现该情况，且术中低血压与心肌缺血、肾功能衰竭、死亡等不良临床结局相关。但麻醉术中出现低血压后，是否需要积极升压纠正，目前仍存在争议。现有旨在预防术中低血压的研究，大多仅探寻不引发不良结局的最低血压临界值；既往多项随机对照试验存在样本量偏小、干预组与对照组术中血压差异不显著等局限。

术前评估判定为术中低血压高风险的患者，术中血压下降速度更快、程度更重，因此理论上需要高于通用65mmHg的平均动脉压目标值。基于这一推论，本研究提出假设：根据患者术中低血压发生风险制定分层血压目标，能够减少术中低血压、改善术后预后。

为验证该假设，本研究开展PRETREAT（Proactive vs Reactive Treatment of Hypotension，术中低血压主动干预对比被动干预）随机对照研究，对比风险分层主动血压管理方案与常规临床管理。本研究主要结局为术后6个月功能障碍程度，采用12项世界卫生组织功能障碍评定量表2.0版（WHODAS 2.0）评估，量表从认知、行动、自理、人际交往、日常活动、社会参与6个维度评价功能损伤。该研究选择6个月作为随访节点，既能捕捉术后持续性并发症，也能观察围手术期事件带来的远期影响，包含短期痊愈但长期影响恢复的各类损伤。该随访时间点也符合围手术医学标准化终点项目（STEP）的推荐，该项目将 WHODAS 量表评估的术后6个月患者功能障碍，列为围手术期临床试验核心功能结局指标。

【研究方法】

1. 试验设计、组织与伦理审批

该随机对照试验在荷兰乌得勒支大学医学中心、阿姆斯特丹大学医学中心开展，2021年3月3日完成荷兰医学研究登记平台注册（编号 NL-OMON55117）。试验方案经乌得勒支大学医学中心医学伦理委员会审批（审批编号 20-749），方案全文已发表。所有受试者入组前均签署书面知情同意书。试验采用两阶段自适应设计：第一阶段为自适应调整期，可迭代优化干预方案；第二阶段为固定干预试验阶段，评估干预方案对患者临床结局的作用。

自适应阶段每3周监测一次低血压发生率（共 8 轮监测），按需调整干预流程；自适应阶段结束（术后 6 个月）开展中期疗效评估，判定标准为术中低血压相对风险降低≥30%，达标则继续试验，不再调整干预方案。该研究报告严格遵循临床试验统一报告规范（CONSORT）。

2. 受试者入排标准（图1）

2.1 纳入标准

18 周岁及以上成人；择期非心脏手术；全身麻醉或椎管内麻醉；术后预计至少住院1晚。

2.2 排除标准

低风险手术（眼科手术）、产科手术、器官移植手术；参与其他临床试验；无独立知情能力；ASA 5级危重患者。

3. 试验操作流程

受试者通过Castor电子数据采集系统，采用隐蔽式置换区组随机法（区组大小4、6、8）按 1:1 分为干预组、对照组，分层依据为术前预估术中低血压风险，随机分配全程设盲。受试者填写结局问卷采用线上数字化形式，随访人员不清楚分组情况，保证结局评估盲态；受试者完成 6 个月随访问卷前，不会获知自身分组，避免主观自评结果偏倚。干预组麻醉医师知晓分组方案，执行分层血压管理；对照组麻醉医师不被告知患者参与临床试验，最大程度维持日常诊疗习惯。

随机分组前，经培训的研究人员依据院内历史数据建立的预测模型，计算每位患者术中低血压发生风险，将患者划分为低、中、高风险三档，对应干预组不同平均动脉压目标。手术前一日，麻醉团队会收到院内制定的标准化操作指南，手术室同步发放纸质流程图，标注各风险分层对应的升压处理方案；升压药物种类、剂量、给药时机由麻醉医师自主决定。

干预组管理要求：术中平均动脉压最低不低于65mmHg，同时分层达标：低风险≥70mmHg、中风险≥80mmHg、高风险≥90mmHg，完整干预方案详见已发表试验方案。对照组执行临床常规管理，麻醉医师尽量避免平均动脉压持续低于 65mmHg，符合欧洲心脏病学会现行指南推荐。

术前降压药物统一按院内规范管理，与国际指南一致：血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、利尿剂术前当日停用；仅射血分数降低的心衰患者可继续服用；β 受体阻滞剂、钙通道阻滞剂术前正常服用；其余降压药由主管医师酌情调整。

血压监测规则：有创动脉置管患者每分钟记录一次血压；无创间断测压患者每3~5 分钟测量一次。低血压判定标准：有创监测连续 2 次平均动脉压＜65mmHg；无创单次测量平均动脉压＜65mmHg，避免一过性波动造成误判。

量表采集时间点：术前评估至手术当日、术后30 天、术后 6 个月，统一采集 WHODAS 2.0 量表、欧洲五维五水平健康量表（EQ-5D-5L），作为两家医院常规临床随访内容。

4. 研究结局指标

4.1 主要结局

术后6 个月 WHODAS 2.0 功能障碍评分（0~100 分，分值越高障碍越重，最小临床重要差异 5 分）。预设判定标准：干预方案必须同时满足两项条件，才能认定主要结局存在临床获益：①麻醉医师按指南规范使用升压药的比例显著提升；②术中低血压负荷（平均动脉压＜65mmHg 曲线下面积）相对降低≥30%。

4.2  23项预设次要结局

患者主观结局：术后30 天 WHODAS 评分、术后 30 天及 6 个月 EQ-5D 健康评分、院内死亡、术后 48 小时内死亡、术后 6 个月全因死亡；

临床客观结局：住院时长、术后7 天肌钙蛋白与肌酐水平、急性肾损伤（KDIGO 标准）、转入 ICU、非预防性抗生素使用、术后再入院、二次手术；

围手术期并发症：需输血的大出血、术后24 小时新发房颤、术后 24 小时新发心衰；

复合终点（危及生命事件）：休克、静脉血栓栓塞（深静脉血栓/ 肺栓塞）、心肌梗死、卒中、急性肾损伤。

5. 样本量估算与检验效能

依据两家医院基线功能障碍评分，预设中风险人群干预组6 个月功能障碍评分较对照组下降5 分（最小临床差异）；预估 6 个月随访脱落率 20%，计算得出每组需 2500 例受试者，才能达到足够统计效能。

6. 统计学分析

全部统计采用贝叶斯分析框架，基于观测数据估算干预效应置信区间；按随机分组进行意向性分析，撤回知情同意、或是未完成预定手术的受试者，均不纳入本次数据分析。分类变量采用例数（百分比）描述，连续变量采用中位数（四分位距）描述。基线WHODAS、EQ-5D 缺失数据采用对应指标中位数填补，基线缺失样本少，中位数填补简单透明，优于复杂多重填补法。

构建贝叶斯回归模型，分析干预措施对升压药物使用、术中血压、术后6 个月结局的影响，校正随机分组、低血压风险分层及二者交互作用；仅两家研究中心，将中心设为二分类固定效应，不纳入随机效应。所有模型均采用弱先验信息或无信息默认先验分布，并结合马尔可夫链蒙特卡罗（MCMC）法进行拟合。

术后6个月功能障碍评分：贝叶斯线性回归，校正基线WHODAS 评分；临床获益判定标准：干预组障碍评分降低≥5 分的后验概率≥0.95；

升压药物规范使用率：贝叶斯逻辑回归；优势判定标准：干预组规范用药比例更高的后验概率≥0.95；

低血压负荷（平均动脉压＜65mmHg 曲线下面积）：贝叶斯线性回归；获益判定标准：干预组低血压负荷降低≥30% 的后验概率≥0.95。

除＜65mmHg 曲线下面积外，同步计算＜100mmHg、＞100mmHg、＞130mmHg 血压曲线下面积：＜100mmHg 曲线下面积：反映整体低血压暴露负荷，用于描述性分析与探索性关联分析；＞100mmHg、＞130mmHg：作为安全性终点，评估升压药过度使用、血压过高带来的潜在损伤；选取上述阈值，基于临床考量：低血压与高血压均会增加不良事件风险。

术后并发症、生活质量等患者相关次要结局，采用贝叶斯线性或逻辑回归；流程类指标仅做描述性汇总。

预设两次中期分析，终止试验标准：自适应阶段结束（入组满6 个月）：术中低血压相对风险降低不足 30%；入组 2500 例（总样本量 50%）：术后 30 天障碍评分组间差值未达 5 分。

2023 年 6 月，数据安全监查委员会（DSMB）要求在 2500 例中期分析中增设无效终止标准，并纳入术后 6 个月障碍主要结局，共设置多条无效判定边界，均以 5 分 WHODAS 最小临床差异为基准：所有风险分层中，干预组 6 个月障碍评分降低≥5 分的后验概率≤10%；各分层 30 天障碍评分降低≥5 分后验概率≤5%，且 6 个月后验概率同步≤20%。

采用R语言brms包（基于Stan平台）完成MCMC抽样分析，设置6条采样链，每条链总迭代10000次，预热迭代5000次。

7. 中期分析结果

第一次预设中期分析（自适应阶段结束）显示，术中低血压相对风险降低超过30%，试验继续开展。第二次中期分析原定入组2500例时开展，实际入组2975例（2023年12月12日），推迟原因为新增无效判定标准后，需向伦理委员会修订试验方案与监查流程。

本次中期分析中，2474 例有术后30天功能障碍评分，1896例有术后6个月功能障碍评分：术后30天组间评分差值0.6分（95%置信区间 - 2.3~3.5）；术后6个月差值2.0 分（95% 置信区间 - 1.8~5.7）；干预组达到5分临床获益的后验概率不足5%。

数据安全监查委员会判定干预无明显伤害，但建议因无效提前终止试验；分析、评审、出具监查意见期间试验持续入组，最终总随机入组3522例（原计划5000例）。

【研究结果】

1. 受试者基线情况

2021年6月17日至2024年2月7日，共筛选18620例患者，因中期分析判定无效提前终止试验，最终3522例完成随机分组：干预组1762例、对照组1760例（图1）。剔除随机后撤回知情、取消手术、技术故障病例，干预组1618例、对照组1629例按分组完成干预，纳入主要结局分析（图1）。受试者整体中位年龄59岁（四分位距44~69岁），女性1738例（53.5%），97.3%采用全身麻醉（表1）；两组基线人口学、手术、基础疾病、用药资料均衡可比。末次随访时间2024年10月24日。

术前风险分层：低风险677 例（21%）、中风险 1814 例（56%）、高风险 756 例（23%）。完成手术的 3247 例受试者中，17.9% 采用有创动脉血压监测，82.1% 采用无创监测；71.0%（2306 例）完成术后 6 个月 WHODAS 量表随访，干预组 1155 例、对照组 1151 例。

2. 主要结局

2.1 术后 6 个月功能障碍评分（表2）

干预组均值17.7 分（标准差 20.1，1155 例），对照组均值 18.2 分（标准差 20.5，1151 例）；校正均数差值 - 0.5 分，95% 置信区间 - 1.9~0.9；相对降幅 - 2.8%，95% 置信区间 - 10.5%~5.0%。

干预能带来临床获益（评分下降≥5 分）的后验概率仅0.1%，低、中、高风险分层亚组结果趋势完全一致：

低风险：干预组13.1 分，对照组 13.9 分，差值 - 0.4 分（-3.7~2.9）；

中风险：干预组17.1 分，对照组 17.9 分，差值 - 0.9 分（-2.8~0.9）；

高风险：干预组22.5 分，对照组 21.8 分，差值 0.5 分（-2.3~3.2）。

2.2 干预执行情况与术中低血压负荷

根据研究预设，仅当干预同时提升规范升压药使用率、降低低血压负荷，才可视为符合主要结局；本研究两项条件均达成。升压药物规范使用比例：干预组60.1%，对照组 29.5%，风险差值 30.6%，比值比 3.73（95% 置信区间 3.21~4.31）；所有风险分层中，干预组规范用药比例更高的后验概率 100%。分层数据：低风险 37.2% vs 12.5%、中风险 62.0% vs 30.7%、高风险 75.9% vs 42.2%。

平均动脉压＜65mmHg 低血压负荷（单位：mmHg・分钟）：干预组28.5，对照组 70.6，相对降幅 48.4%（95% 置信区间 - 55.5%~-41.1%）；低风险人群降幅最显著（58.3%），全部分层降幅均超过预设 30% 阈值，说明低血压发作时长、严重程度明显减轻。术中平均动脉压中位数：干预组 86.9mmHg，对照组 81.1mmHg；出现过平均动脉压＜65mmHg 的患者占比：干预组 47.7%，对照组 71.0%。

血压分布热力图结果（图2）：干预组患者长时间处于＜65mmHg 低血压区间的比例显著下降，整体血压区间向更高值偏移，部分患者术中长时间平均动脉压＞95mmHg。

2.3 23项次要结局（表3）

所有次要结局，两组均无统计学差异，重点指标如下：

2.3.1 生活质量与短期障碍：术后30 天 WHODAS 评分、30 天 / 6 个月 EQ-5D 健康评分组间几乎无差别；

2.3.2 死亡事件：院内死亡、48 小时内死亡、术后 6 个月全因死亡无差异（1.8% vs 2.3%）；

2.3.3 住院与手术相关：住院时长、ICU 转入率、术后再入院、二次手术、输血大出血、24 小时新发房颤 / 心衰无差异；

2.3.4 脏器损伤：急性肾损伤、心肌梗死、卒中、肺栓塞、休克等复合危及生命事件，两组发生率相近（3.8% vs 4.6%）；

2.3.5 实验室指标：术后7天肌钙蛋白、肌酐水平无显著组间差异。

2.4 事后敏感性分析

多重填补基础上采用偏移校正法开展敏感性分析，所有模拟场景下干预效应均接近零，95% 置信区间均未跨过5分最小临床差异阈值，结果稳定可靠。

【讨论】   本研究证实：依据术前低血压风险分层、主动提高术中平均动脉压的管理方案，相比现行常规麻醉血压管理，无法带来有临床意义的术后6个月功能障碍改善，全部次要临床结局也无获益。

本研究结果与近期一项纳入10项随机试验、9359例患者的meta分析结论相符：主动升压方案与常规管理相比，并发症、死亡率无实质性差异，仅小幅降低房颤发生率、缩短住院时间。但该meta分析以死亡为主要终点，无法捕捉术中低血压带来的轻度远期脏器损伤；且meta分析主要依托POISE-3试验，该研究同步联用围手术期降压药调整方案，无法区分获益来自血压目标还是药物管理。而本PRETREAT试验选择术后6个月功能障碍作为主要终点，专门评估围手术期血流动力学干预带来的长期生活功能影响，弥补了既往研究短板。

本研究提示：现行常规管理（麻醉医师尽量避免平均动脉压＜65mmHg，虽无法完全杜绝低血压），远期预后并不劣于主动维持更高血压的分层方案。但术中安全血压下限仍无定论，且升压药物本身可能升高急性肾损伤风险，需权衡利弊。

本研究分层血压目标基于术前低血压预测模型，贴近真实临床决策、减少过度升压，但分层内患者个体血流动力学耐受度存在异质性，部分患者获益、部分患者受损，最终整体净效应为中性。另外，干预组与对照组术中平均动脉压仅相差5.8mmHg，幅度有限，不足以改变远期功能恢复；热力图显示干预组低血压时长显著减少，但同时更多患者处于高血压区间，理论上可能抵消低血压减少带来的获益。但本研究未观察到心肌梗死、卒中、大出血、急性心衰等严重并发症增多的安全风险信号。      

对照组整体术中平均动脉压基线偏高，反映当前临床现状：绝大多数麻醉医师会主动规避平均动脉压＜65mmHg，血压临近阈值即启动升压处理，与加拿大麻醉医师问卷调查结果一致，证明对照组具备真实临床参考价值。对照组低血压负荷中位数与既往证实低血压和不良预后相关的研究数据相近，说明本研究人群存在足够的低血压暴露，具备评估干预效果的基础。

既往围手术期血压管理随机试验结论相互矛盾，本研究通过多项设计优化提升置信度：自适应试验设计，设置明确无效终止规则，仅在干预可显著减少低血压时才完整入组；配套标准化专家操作指南，解决既往试验升压方案依从性差的问题；对照组采用当代标准临床管理，不同于早年对照组放任低血压的试验；以6个月WHODAS功能障碍作为主要终点，捕捉术后并发症引发的长期功能损伤，30天短期结局、院内并发症结果趋势统一，验证终点有效性。

【研究局限性】

①分层血压目标仅依据术前低血压风险，无法完全反映术中实时血流动力学变化，同一分层内患者获益存在异质性；

②WHODAS 量表仅评估躯体功能障碍，无法识别隐匿亚临床脏器损伤；

③29% 受试者缺失 6 个月主要结局数据，存在随访脱落偏倚，但 30 天短期结局、全部次要结局结果稳定，降低偏倚影响；

④干预组麻醉医师知晓分组，存在实施偏倚；对照组医师不知晓试验，一定程度抵消该缺陷；

⑤未校正术前长期降压药物使用情况，尽管全院统一围手术期用药规范，仍无法完全排除药物对术中血流动力学的残留影响；

⑥本研究仅管控术中血压，未干预术后低血压，后者同样影响远期预后；

⑦中期无效提前终止试验，统计效能下降，无法开展可靠的深度亚组分析。

【结论】

与传统的术中血压管理方案相比，基于术中低血压发生风险分层、设定差异化平均动脉压目标的主动升压管控方案，不能改善择期非心脏手术患者术后6 个月功能障碍程度。

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