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肾发育不良是儿童肾衰竭的首要原因，以输尿管分支形态发生和肾单位生成缺陷为特征，表现为肾脏完全缺失、单侧或双侧肾脏体积缩小（伴或不伴正常结构）及大块多囊肾，目前尚无有效治疗方案。迄今约70个基因被报道与肾发育不良相关。微染色体维持复合体组分4（MCM4）是真核生物复制解旋酶催化核心，参与DNA复制和基因组稳定性维持，但其在肾脏发育中的功能此前不清楚。

华中科技大学的Xian-Fang Meng教授团队在本刊发表了题为“Loss of minichromosome maintenance 4 leads to early renal dysplasia and cystogenesis outcomes”的研究快讯。该研究利用Cre-LoxP系统构建肾小管特异性MCM4敲除小鼠，揭示MCM4在肾脏发育中的关键作用。

1. 研究方法

研究团队构建肾小管特异性MCM4敲除小鼠（Cre⁺/MCM4ᶠˡ/ᶠˡ），以同窝Cre⁻/MCM4ᶠˡ/ᶠˡ小鼠为对照；记录生存曲线，出生后40天检测体重、血清肌酐和血尿素氮；通过大体观察、HE染色及甲苯胺蓝染色评估肾脏病理；LTL和E-钙粘蛋白免疫荧光评估小管结构；肾脏组织行RNA测序，筛选差异表达基因并通路富集分析；通过Ki67、F4/80、TUNEL、Masson三色染色及α-SMA/波形蛋白免疫组化评估增殖、炎症、凋亡和纤维化；检测P3、P10和P40时肾脏病理变化。

2. 研究结果

40只Cre⁺/MCM4ᶠˡ/ᶠˡ小鼠中35只在出生后40天内死亡，多数在2周内夭折，对照组无死亡（图1A）。存活敲除小鼠体型消瘦（图1B）、体重降低（图1C）、血清肌酐和血尿素氮升高（图1D），提示严重肾衰竭。大体观察显示敲除小鼠双侧肾发育不良，包括肾脏体积缩小、单侧肾缺如及囊肿形成（图1E），心肝肺脾等脏器无明显病变。

图1 MCM4被鉴定为肾发育不良和囊肿发生的关键调控因子

HE染色显示敲除小鼠肾脏截面积缩小（图1F），弥漫性肾小管肿胀、结构破坏、TBM裸露、刷状缘丢失，管腔内可见大量细胞碎片及坏死上皮细胞堆积并造成管腔堵塞，伴间质单核细胞浸润（图1F）。甲苯胺蓝染色显示TBM断裂，增殖细胞柱侵入间质。LTL免疫荧光显示肾皮质小管数量减少、结构破坏；E-钙粘蛋白染色显示小管上皮细胞完整性丧失。

RNA测序鉴定出5283个差异表达基因（上调3239个，下调2044个）。上调基因富集于细胞增殖、炎症反应和ECM重塑通路；下调基因涉及ATP代谢、三羧酸循环、脂肪酸代谢等多种代谢过程，提示MCM4缺失扰乱肾小管代谢稳态。NGAL（小管损伤标志物）水平升高，F4/80和Ki67上调（图1H），凋亡细胞比例增加（图1I）。Masson三色染色及α-SMA/波形蛋白显示间质纤维化增加（图1J），免疫印迹证实E-钙粘蛋白下调而纤连蛋白、波形蛋白和α-SMA上调，提示MCM4缺失驱动EMT。

时序分析显示，肾单位减少和肾小管塌陷在P3即可观察到，P10更为显著。囊性肾小管在P10和P40均可见，6月龄敲除小鼠出现明显扩张囊性小管（图1K），囊壁上皮Ki67阳性细胞增多，提示囊肿形成与囊壁细胞过度增殖相关。

3. 研究结论

本研究首次报道肾小管MCM4缺失导致严重小管形态发生异常和肾衰竭，并进展为早发性囊肿，最终引起小鼠过早死亡。MCM4是肾脏形态发生和囊肿发生的关键调控因子，可能为肾发育过程中的新型致病基因。但靶向MCM4的治疗窗口是否存在仍有待明确。

文章来源

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S235230422500457X

引用这篇文章：

Huang J, Xiang HL, Yuan Q, Zhang C, Meng XF. Loss of minichromosome maintenance 4 leads to early renal dysplasia and cystogenesis outcomes. Genes Dis. 2026;13(5):101968.

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