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可测量残留病（MRD）是急性髓系白血病（AML）患者接受异基因干细胞移植前的重要预后指标，但现有MRD检测方法（如流式细胞术、qPCR）各有局限：标准化难、灵敏度不一、覆盖范围有限。基于NGS的MRD检测具有高通量、广覆盖、可并行检测多个基因区域的优点，但成本较高，限制了在资源有限环境中的推广。

学者开发并验证了一种低成本、高灵敏度、基于单分子分子倒置探针的NGS-MRD检测方法，评估了其在AML患者移植前骨髓样本中预测预后的价值。

 

研究方法

患者队列

共纳入93例在莱比锡大学医学中心接受allo-SCT的AML患者

移植前均处于形态学缓解（CR/CRi/MLFS）

移植时间：2003–2022年

中位随访时间（幸存者）：35个月

MRD检测方法

使用smMIP技术，靶向33个AML/CH相关基因的92个区域

每个DNA分子带有唯一分子标识符，可实现错误校正

检测阈值：VAF ≥ 0.5%

每样本文库制备成本：约8欧元

MRD阳性定义

MRD阳性：存在≥1个非DTA基因变异（DTA = DNMT3A, TET2, ASXL1）

MRD阴性：无变异或仅有DTA变异

研究结果

患者特征

突变特征

78%患者检测到至少一个变异

最常见突变基因：TET2、DNMT3A、PPM1D、IDH2、ASXL1

DTA变异在30%患者中单独出现

48%患者为MRD阳性（存在非DTA变异）

预后分析

MRD阳性显著缩短OS，CIR呈升高趋势，NRM无显著差异

不同VAF阈值（<5% vs ≥5%）未进一步区分预后

预处理强度与MRD

MRD阳性患者在接受清髓性预处理（MAC）或减低强度/非清髓性预处理（RIC/NMA）后，OS均较差

在较大的RIC/NMA亚组中差异显著（5年OS：44% vs 87%，p=0.004）

未观察到MAC能为MRD阳性患者带来明确生存优势

多变量分析

MRD阳性是OS的独立不良预后因素：HR = 4.58 (1.72–12.21)，p = 0.002

女性与更好OS相关：HR = 0.42 (0.18–0.99)，p = 0.046

预处理强度（MAC vs RIC/NMA）未改变MRD阳性患者的不良预后

诊断与移植前突变一致性分析（46例配对样本）

部分基因（如NPM1、FLT3、NRAS）仅见于初诊，移植前消失

IDH2、SRSF2多为一致性突变

WT1多为移植前新发突变

DTA基因多见不一致或仅移植前存在

移植前VAF显著低于初诊VAF

特殊发现：聚类变异

3例患者（均接受过高剂量阿糖胞苷）出现RUNX1或TET2的低VAF聚类突变

变异模式提示可能为治疗诱导突变，临床意义尚不明确

讨论与总结

主要结论

基于smMIP的NGS-MRD检测可有效预测AML患者移植后OS

非DTA变异阳性是独立的不良预后因素，优于ELN 2022遗传风险分层

DTA变异单独存在不具预后意义，符合ELN MRD指南建议

技术优势

文库制备成本低（约8欧元/样本），适合资源有限环境

覆盖广，>95%的强化疗AML患者可检测到至少一个信息性变异

无需患者特异性引物或复杂标准化流程

局限性

单中心、样本量有限（93例）

初诊NGS方法不统一，可能影响一致性分析

灵敏度0.5% VAF，低于某些超深度NGS方法

未进行跨批次重复性验证

部分非DTA变异可能仍源于CH，导致MRD假阳性

未来方向

外部验证（更大、多中心队列）

与超灵敏单靶点方法进行头对头比较

探索MRD指导的干预策略（如移植前清除MRD）

优化GC富集区（如CEBPA）的覆盖

参考文献

Next generation sequencing-based measurable residual disease detection predicts outcomes in patients with acute myeloid leukemia undergoing allogeneic stem cell transplantation. Haematologica. 2026 May 28. doi: 10.3324/haematol.2025.300432

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