昨天在微信群看到有篇文章，标题是《重磅！已证实肺内磨玻璃样结节可转移！》。开始我以为是指混合磨玻璃结节，看了文章居然说的是纯磨玻璃结节！这在群里炸了锅了，纯磨玻璃结节也会转移，那让人怎么活？原来说的惰性、安全随访、不必恐慌、等有进展再干预不都变成不合适的了吗？难道多发纯磨玻璃结节是肺癌的都要按转移来对待？要化疗、要靶向、要手术尽量切净？这太可怕了！

（一）微信群炸锅的文章：

转发的文章内容主要如下：

王俊教授解读道：在胸部CT，GGO通常表现为密度轻度增高的云雾状淡薄影/圆形结节，样子如同磨砂玻璃，所以称磨玻璃病变。GGO不一定是肺癌，肺部炎症、出血、炎症后纤维化都可以造成。但较局限的类圆形GGO，有相当比例为早期肺癌。表现为GGO的早期肺癌多数情况下呈惰性，发展缓慢，但也可进一步发展为浸润性肺癌。肺内多发磨玻璃样病变同样具备转移能力。既往研究表明：肺内多发GGO都是多发的早期肺癌，通常为癌前病变【包括：不典型腺瘤样增生(AAH)，原位腺癌(AIS)】或者早期微浸润性腺癌（MIA），处于肺癌发生的早期阶段，不具备转移能力。该研究团队通过全外显子测序惊讶的发现，肺内多发GGO的同时存在多源发（原发）和转移两种情况。在这项研究工作中，研究团队分别对来自同一病人肺内的多个GGO病灶进行全外显子测序，绘制了肺内GGO的突变频谱。研究发现，与美国TCGA（肿瘤基因组图谱）发表的肺腺癌测序的结果相比，肺内GGO样病变的突变负荷明显小于晚期肺腺癌，每个GGO病灶的平均突变数量仅为25个(9~54个)，更进一步证实了GGO为肺癌的早期病变。研究团队还发现，在一例患者双肺切除的共8个GGO病灶中，其中距离较近的左肺上叶两个病灶，除常见的EGFR基因突变一致外，还共享其他基因上26个突变，而且这26个突变基因均为肺癌中较为少见的基因。这样的发现不能完全用多源发肺癌来解释，因此研究团队断定这两处GGO病变系肺内转移所致。另一位患者右肺上叶同时存在6个GGO病灶也发现了相同的现象。以上发现证实了多发GGO患者中，同时存在多源发肺癌和肺内转移的情况，而且原发灶和转移灶均为GGO病变。这一发现挑战了目前Fleischner放射学会及国际肺癌研究学会的共识，对GGO的研究有重要意义。磨玻璃样病变经气腔播散实现肺内转移。近年来，一些研究团队提出了一种肿瘤转移方式可能是肺癌特有的，即经气腔播散(spread through air spaces, STAS)。2015年，肺癌新分型的倡导者，来自美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Travis教授团队对该现象做了系统性描述与定义。STAS在近一半的腺癌患者和约1/3的鳞状细胞癌患者中存在，是较为普遍的一种现象，是肺癌预后不良的独立预后因素。

（二）基因突变与多发磨玻璃结节的关系：

基因突变与多发磨玻璃结节肿瘤发生的关系，在近日的《郑正有词》公众号中，郑博士有集中几篇文章进行综述，我们来学习一下：

#1 2015 <胸部肿瘤杂志>

这是是2015年刊载在<胸部肿瘤杂志>上的一项研究，在这个研究中，作者筛选了35名因为多发磨玻璃结节而接受手术治疗的早期肺癌患者。35个对象，切除了72个结节，其中60个是磨玻璃结节，而12个是实性结节。

可以看到，在多发磨玻璃结节中，EGFR仍然是最常见的驱动基因。

在多发的磨玻璃结节中，有51.7%的比例会出现EGFR突变；

而在实性结节中，EGFR突变比例则下降，仅有16.7%。

#2 2016 <欧洲胸心外科杂志>

第二项研究，来自2016年的<欧洲胸心外科杂志（EJCTS）>。

研究纳入78个因为多发磨玻璃结节而接受手术治疗的患者。在78个对象中，得到159枚病灶。从病理上看，包括32枚非典型腺瘤样增生（AAH）/原位腺癌（AIS）、71枚微浸润性腺癌（MIA）以及56枚浸润性腺癌（ADC）。从CT表现上看，包括66枚纯磨玻璃结节以及93枚混合磨玻璃结节。从个体角度，78名患者中，有38名检出EGFR突变，占比48.7%。从结节角度，159枚磨玻璃结节中，有53枚检出EGFR突变，占比33.3%。

研究发现，EGFR突变机率受到病理类型和影像表现影响。

从病理类型而言，突变比例最高的是浸润性腺癌；

从影像表现而言，突变比例最高的是混杂磨玻璃结节。

#3 2018 <胸部肿瘤杂志>

第三项研究，来自2018年的<胸部肿瘤杂志（JTO）>。研究纳入16例手术切除多发磨玻璃结节患者，涉及37枚结节。研究将每个患者的多发磨玻璃结节基于病理和影像表现，区分为主病灶和次要病灶，并在每个具体的病例中，分析其主病灶和次要病灶的基因表达情况。这样，它不仅描述了多发磨玻璃结节的基因表达情况，还分析了主病灶和次要病灶之间的内在联系。把纳入16例患者的驱动基因情况以列表形式展现如下：如上所示，16例多磨患者中，有12例合并EGFR突变，占比75%。在12例合并EGFR突变的病例中，所有主病灶均合并EGFR突变（100%），并有5例次要病灶也有EGFR突变（41.6%）。

在主病灶没有检出EGFR突变的患者中，次要病灶均未检出EGFR突变（0%）。

总共有6例患者的主次病灶检出相同的驱动基因突变，其中5例是EGFR（83.3%）。

不同病理亚型的驱动基因激活情况如下：19枚非典型腺瘤样增生（AAH）结节，表现出更复杂的驱动基因突变，有5例出现KRAS突变、4例出现BRAF突变、4例出现EGFR突变。10枚原位腺癌结节，均未检出有效驱动基因。7枚微小浸润性腺癌结节，有2例检出EGFR驱动基因。15枚浸润性腺癌结节，有12枚检出EGFR驱动基因突变，并有4例检出BRAF突变。

所以郑博士指出：诱发多发磨玻璃结节的最大诱因--EGFR。从现存证据来看，EGFR基因突变应该是多磨形成的最大诱因。

其一，在合并多磨的患者群中，最常见的驱动基因突变就是EGFR，而在多磨结节中，EGFR突变机率也是最高的。

其二，在多磨结节中，随着病灶的进展程度越高，出现EGFR突变的机率越大。现有数据指出，混杂磨玻璃结节和浸润性腺癌出现EGFR突变的可能性最大。其三，在多磨结节中，随着病灶的进展程度越高，其EGFR的突变丰度越高。其四，单发磨玻璃结节也发现了上述现象。既往就有研究指出，在随访磨玻璃结节的过程中，那些合并EGFR突变者，往往会更容易出现结节增大/实性成分增多等不良表现，而且长势更猛，病理情况也多以浸润性腺癌为主。

诱发多发磨玻璃结节，还有补充诱因：除了EGFR之外，诱发多磨发生的，应该还有KRAS/BRAF/ERBB2基因。一方面，在2015 <胸部肿瘤杂志>那项研究中，作者纳入60枚磨玻璃结节，分析出来的驱动基因，除了EGFR之外，就是KRAS、BRAF和ERBB2。另一方面，在2018年<胸部肿瘤杂志>的研究数据中，作者将16例患者的主次病灶进行比较后发现：在由KRAS驱动的主病灶中，其次要病灶也出现KRAS突变的机率为50%。在由BRAF驱动的主病灶中，其次要病灶也出现BRAF突变的机率为33.3%。文章中还提及少见诱因EML4-ALK突变的影响。但由ALK引发的多发肺癌，也应该是实性为主，而不是多磨群体。具体可再阅读《郑正有词》公众号原文。

（三）多发磨玻璃结节会转移文章的个人看法：

1、通过上面郑博士的文章，我们知道之所以肺部病灶多发与基因突变是有很大关系的，也就是说EGFR突变的，容易多发，而且相对来说发展快的、混合磨玻璃的，更容易检测出更高的突变丰度。换个角度就是说：多发磨玻璃结节是早期肺癌的，存在基因突变是常见情景，基因千千万，我们能检测的是所有吗？肿瘤的发生与基因相关看来是必然的，有些我们没有能知道而已。我们可以认为“基因突变加环境因素加诱发因素=肿瘤发生”。所以在同一个病人的多发磨玻璃结节中检出基因突变并不意外，检出相同突变应该也不意外。但我们能不能反推，有相同突变的就是肺内转移的呢？个人觉得它们可能只是兄弟，而非父子！这完全也是可能的呀！孩子同卵双生的都有，你怎么能认为不同磨玻璃结节有相同基因突变就必为转移呢？何况文章中只有两个病例的例子来证明这个问题。同一个个体、相同的内环境与外环境，同样的基因序列，同样的可能致基因突变因素、同样的致病诱因，啥都相同，为什么不能刚好是同样基因突变呢？

2、气腔内播散按我科研小白的理解，应该是沿着细支气管等管腔直接向邻近区域播散转移。难道磨玻璃结节的癌细胞像蒲公英，吹到哪在哪落地生根，并转移？这也是不能想象的！播散也该沿管道匍匐前进，母病灶与子病灶应该有连续或延续性，间隔几厘米或不同叶，说是主要病灶通过气腔播散转移来，这不可想象。

3、多发磨玻璃结节如果就算是转移，转移灶与原发灶都是纯磨玻璃密度，发展慢，惰性，随访并不进展，那此转移与传统转移能相提并论否？若同样随访3年、5年也不转移到远处，也不明显进展，那这种转移与多原发在治疗方案、预后以及术后管理上又没有、也不必有啥两样。除了造成更大的恐慌，感觉有科学意义，无科普与临床意义。

Tags： 个人观点（2022.11.10）：纯磨玻璃结节也会转移？