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H3K27M 突变型弥漫中线胶质瘤（H3K27M-DMG）是一种致命性脑肿瘤，主要累及儿童，但在成人中愈发受到关注。新兴证据提示成人与儿童患者在临床行为和生存结局上可能存在差异。然而，相关比较研究仍较为匮乏，年龄对疾病进展及治疗反应的影响尚不明确。本研究对 2016 年 1 月至 2021 年 8 月在华西医院确诊的 105 例 H3K27M-DMG 患者（51 例成人，54 例儿童）进行回顾性分析，收集人口统计学、肿瘤特征、治疗方式及生存结局等临床数据。

分析结果显示，儿童患者中位总生存期（OS）短于成人（儿童中位 OS：3.65 个月 [95%CI，2.73–4.40]；成人中位 OS：7.37 个月 [95%CI，4.27–13.90]；P=0.0012）。低 KPS 评分、未接受放疗 / 化疗是两组患者预后不良的独立预测因素（均 P<0.01）。Ki-67 高表达与成人患者不良预后相关（P=0.011），而儿童患者中无分子标志物显示统计学意义。所有年龄组中，三联疗法（手术、放疗、化疗）可获得最佳中位 OS。

本研究全面比较分析了成人与儿童 H3K27M-DMG 患者的临床病理特征及生存结局，通过多因素分析明确了关键独立预后因素。术前低 Karnofsky 功能状态评分（KPS）是儿童队列的独立危险因素，而术前低 KPS 评分与未接受放疗是成人队列的独立危险因素。本研究揭示了 H3K27M-DMG 中存在年龄特异性风险谱，强调儿童与成人患者的预后分层及治疗策略应个体化制定。

研究背景

H3K27M 突变型弥漫中线胶质瘤（H3K27M-DMG）是一种侵袭性脑肿瘤，预后普遍极差，主要发生于儿童，也可见于成人。该肿瘤被归类为 CNS WHO 4 级肿瘤，起源于丘脑、脑干、脊髓等中线结构，因其浸润性生长特性及对常规治疗的耐药性，临床治疗面临巨大挑战。尽管分子诊断技术不断进步，患者预后仍极差，中位生存期通常不足 12 个月。然而，新兴证据提示成人与儿童患者在临床行为及结局方面可能存在差异，亟待进一步研究。

目前儿童 H3K27M 突变型 DMG 已被广泛研究，但成人病例数据仍有限，年龄组间的直接对比研究匮乏。部分研究表明成人患者生存期可能略长于儿童，原因可能与肿瘤生物学、肿瘤部位、治疗耐受性或免疫微环境差异有关，但导致这些差异的潜在机制尚不明确。针对这两类人群的全面分析可为明确年龄特异性疾病机制、优化诊疗策略提供重要依据。依托华西医院丰富的临床资源，本研究回顾性分析 2016 年 1 月至 2021 年 8 月在本院确诊并接受治疗的 H3K27M-DMG 病例，以填补上述研究空白。

本研究旨在比较成人与儿童 H3K27M-DMG 患者的临床特征、治疗结局及预后因素，通过本院队列分析明确肿瘤行为、生存模式及治疗反应的关键差异，以期加深对这一毁灭性疾病的认知，并为未来年龄特异性治疗方案提供指导。本研究针对H3F3A（H3-3A）与HIST1H3B（H3C2）基因设计特异性 PCR 引物。

研究结果

H3K27M-DMG 患者的临床特征：

对比分析显示成人与儿童 H3K27M-DMG 患者存在显著临床病理差异。两组性别分布、术前 KPS 评分无显著差异。肿瘤部位差异显著：儿童患者 61.1% 为幕下肿瘤，成人仅 33.3%；成人以幕上肿瘤为主（66.7% vs 38.9%，P=0.004）。治疗策略差异显著：儿童患者手术切除率更高，包括全切除（GTR）、次全切除（STR）和部分切除（PR）（96.3% vs 88.2%，P=0.009），成人化疗使用率更高（37.3% vs 14.8%，P=0.009）。两组放疗使用率无显著差异（27.5% vs 14.8%，P=0.112）。分子分析显示成人患者 MGMT 启动子甲基化率显著更高（21.6% vs 13.0%，P=0.027），提示存在年龄相关生物学差异（表 1）。

表1

随后分别以成人与儿童队列的中位年龄进行分层分析。成人队列中，不同年龄亚组的基线特征、肿瘤部位、治疗方式无统计学差异。儿童队列分析显示存在具有临床意义的年龄相关差异：低龄儿童（<9 岁）幕下肿瘤占比显著高于年长儿童（84.0% vs 41.4%，P=0.001）；低龄儿童 MGMT 启动子甲基化率更低（4.0% vs 20.7%，P=0.008）。

H3K27M-DMG 的发病占比与趋势：

本研究最终纳入 105 例患者，其中成人 51 例、儿童 54 例。基于收集的患者数据，对儿童与成人人群进行年龄分层发病占比分析。儿童患者确诊中位年龄 9 岁，成人 37 岁。整体分析显示年龄与肿瘤发病率呈负相关，成人年龄组发病率随年龄增长逐渐下降（图 1）。

图1

H3K27M-DMG 患者的生存结局：

全队列初步生存分析显示儿童患者结局显著差于成人（P=0.0012）。所有分析中，术前低 KPS 评分、未接受放疗或化疗均与预后不良持续相关（均 P<0.0001）。值得注意的是，单纯手术干预未显示显著生存获益，而手术联合辅助放疗、化疗的三联疗法可获得最佳结局（图 2）。

图2

亚组分析显示成人与儿童人群呈现高度一致的模式。两组中，低 KPS 评分、未接受治疗（放疗、化疗）均独立预测更差生存。此外，最佳联合治疗方案为手术联合辅助放疗及化疗。

同时评估分子标志物与生存结局的关联（图 3）。值得注意的是，Ki-67 高表达与成人患者不良预后显著相关（P=0.023），但儿童队列中未观察到此关联（P=0.51）。两组中其余检测的分子标志物均与生存结局无统计学关联（均 P>0.05）。

图3

与 OS 相关的预后因素：

多因素 Cox 回归分析明确了影响患者结局的多项独立预后因素。全队列中，儿童状态、低 KPS 评分、未接受放疗均为预后不良的独立相关因素。年龄分层分析显示风险模式存在差异：儿童患者仅低 KPS 评分具有显著预测价值；成人患者中，低 KPS 评分与未接受放疗均为独立危险因素（表 2）。

表2

讨 论

本研究系统对比了成人与儿童 H3K27M-DMG 患者的临床病理特征及生存结局。本队列中，儿童患者中位年龄 9.0 岁，成人 37.0 岁。既往研究报道成人 H3K27M-DMG 确诊平均年龄 39.4 岁，儿童 8.6 岁。本研究观察到儿童患者预后显著更差，与既往报道一致。例如，有研究报道儿童患者中位 OS 为 7.1 个月，成人为 12.3 个月。本研究中患者中位 OS 相对较短，可能与积极手术干预、放疗不足有关。儿童与成人预后差异的具体机制尚未完全阐明，但儿童 H3K27M-DMG 的临床病理特征较成人更具侵袭性，包括高级别组织学特征占比更高、Ki-67 增殖指数升高。KPS 评分在两组中的普遍预后价值证实其可用于临床风险分层。低 KPS 评分提示肿瘤累及关键解剖结构，反映疾病分期更晚。

越来越多的回顾性研究与系统综述证据表明，丘脑 / 脊髓 H3K27M-DMG 患者年龄通常大于脑干肿瘤患者。本研究中，儿童患者肿瘤更常见于幕下区域。多项回顾性队列研究已证实肿瘤部位是 H3K27M-DMG 的关键预后因素，幕下肿瘤患者生存结局显著差于幕上肿瘤患者。尽管本研究未观察到统计学差异，但成人与儿童队列均显示幕下肿瘤患者预后更差的趋势，成人患者中该关联尤为显著。

手术切除仍是 H3K27M-DMG 的治疗手段之一，但其疗效受解剖与生物学因素根本限制。肿瘤好发于中线功能区且呈浸润性生长，常导致 GTR 难以实现。值得注意的是，部分研究一致证实切除程度对此分子亚型无预后意义。本研究结果与上述观察一致，即即便实现 GTR，成人与儿童患者均未获得显著生存获益。GTR 未带来生存获益，可能与肿瘤侵袭性、浸润性生长模式有关。本研究 GTR 判定主要基于影像学结果，但部分浸润性肿瘤成分可能无法被检出，导致肿瘤快速复发、疾病迅速进展。

放疗是 H3K27M-DMG 最重要的治疗手段，可显著改善症状缓解与生存结局。本研究结果证实放疗可延长所有年龄组的预后。化疗在 H3K27M-DMG 中的作用尚存争议。本研究生存分析显示化疗与成人、儿童患者生存改善相关，但 Cox 回归分析未将其认定为独立保护因素，需扩大样本量进一步验证该结果。不同中心研究结局的差异受多种因素影响，包括化疗剂量、治疗时序的差异。因此，化疗方案应根据各医疗中心的具体条件与专业能力个体化制定。总体而言，本研究结果提示三联疗法与更佳结局相关，但辅助治疗实施率较低，反映了 H3K27M-DMG 患者临床管理的现实挑战。尽管本院原则上支持多模式治疗，但受限于肿瘤侵袭性生物学行为、术后恢复不佳、患者 / 家属意愿等因素，其应用常受限制。这种异质性反映了对脆弱人群实施统一治疗的实际困难，也提示本研究结果主要反映符合强化治疗条件的特定亚组患者的结局。

分子标志物方面，Ki-67 高表达与 H3K27M-DMG 生存期缩短相关。但 Ki-67 表达的预后价值存在年龄差异（成人显著、儿童不显著），提示肿瘤增殖动力学存在根本性差异，这与近期报道的分子标志物年龄相关差异一致。其他分子方面，p53 突变是 H3K27M-DMG 常见分子变异，越来越多证据证实突变型 p53 蛋白过表达是总生存期不良的独立预测因子。ATRX 缺失在 H3K27M-DMG 中的确切生物学作用尚未完全阐明，但新兴证据提示其在肿瘤发生中具有关键作用。ATRX 缺失与 H3K27M-DMG 生存结局的关联尚存争议。多数 H3K27M-DMG 缺乏 MGMT 启动子甲基化，MGMT 启动子甲基化缺失可导致 MGMT 表达升高，进而对 替莫唑胺（TMZ）治疗耐药。近期研究报道 MGMT 甲基化与 H3K27M-DMG 患者生存结局无显著关联。本研究分析显示，p53 突变、ATRX 缺失、MGMT 甲基化与两组患者生存结局均无统计学关联（均 P>0.05）。需进一步研究探索这些标志物在 H3K27M-DMG 中的作用机制及其在不同年龄人群中的意义，不仅包括对现有标志物的深入评估，还需筛选新型相关生物标志物，用于诊断随访及潜在新型靶向治疗研发。

本研究存在若干局限性，需予以重视。首先，辅助治疗（化疗 / 放疗）实施存在异质性，治疗决策受多种临床因素影响而非完全统一方案，可能存在混杂偏倚。其次，生物标志物检测可能存在选择偏倚。儿童患者 MGMT 数据缺失率更高（39% vs 成人 16%），不同诊疗机构检测方案差异可能引入混杂因素，尤其在成人与儿童队列对比分析中。第三，KPS 最初为成人设计，用于儿童患者存在若干挑战，如发育差异、代理评估、验证不足，两组 KPS 差异可能反映量表局限性而非真实预后差异。未来针对儿童患者（尤其是 16 岁以下）的研究应考虑采用更适合该人群的功能评分，如 Lansky 活动能力评分。第四，本研究暂未获取术后神经功能缺损的详细数据，无法直接评估手术切除程度与神经功能结局的关联，也无法分析其对后续治疗机会的潜在影响。最后，部分亚组样本量较小，限制了统计效能。例如，当前结果受样本量、治疗异质性及混杂因素限制，仅能描述本队列的治疗模式，不能作为化疗或三联疗法疗效的证据。为克服该局限并实现更可靠的亚组对比，未来需开展多中心或跨国 meta 分析，整合更大队列数据。

参考文献：

Zhang, R., Jiang, G., Peng, Y. et al. Comparative analysis of clinical characteristics and prognostic factors in adult and pediatric patients with H3K27M-mutant diffuse midline glioma. Neurosurg Rev 49, 281 (2026).https://doi.org/10.1007/s10143-026-04217-w