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嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在成人B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）中的应用正在增加，现有多款商业化的CD19 CAR T细胞产品。关于在这一患者群体中实施CAR T细胞疗法的最佳实践，尚且存在几个关键的临床问题，而目前缺乏前瞻性随机试验来填补这些知识空白。为帮助指导临床实践，学者进行了一项改良的Delphi研究，旨在为成人B-ALL患者使用商业化CAR T细胞疗法制定并验证共识建议。

共识专家组（n=9）包括了来自成人ALL中CAR T细胞疗法真实世界结局协作组（ROCCA）中心的主要研究者（PI），并根据其专业知识和CAR T中心规模选出。最终的专家组共识建议被分发给来自ROCCA中心的其他PI（作为验证组，n=27）进行评分。共识主题包括患者选择、桥接治疗和CAR T前白血病分期、清淋和CAR T治疗的场所、特定毒性的预防和管理、CAR T后疗效评估和疾病监测，以及CAR T细胞治疗后巩固和/或维持治疗的作用。

最初对58条建议声明进行了共识评估，经过两次专家组会议，共有34条声明在专家小组中达成了共识评级。经验证组评分后，最终形成了关于成人B-ALL患者CAR T细胞疗法管理的33条共识建议声明。

患者选择与单采前疾病评估（表1）

表1. 患者选择和采血前疾病评估

该类建议聚焦于：哪些成人r/r B-ALL患者应转诊考虑CAR T治疗、适当的单采前疾病评估，以及单采前糖皮质激素和治疗性白血病药物的洗脱时间。

专家组和验证组在CAR T细胞治疗患者选择主题上达成了广泛共识。专家组强烈建议，对所有有兴趣的r/r B-ALL患者，无论年龄、白血病负荷或疾病部位，均应考虑转诊进行CAR T细胞治疗。来自临床试验和真实世界证据的CAR T细胞治疗临床结局显示，年轻和年长成人r/r B-ALL患者的疗效相当；因此，年龄不应成为转诊的障碍，且新产品可有效治疗年长和体弱患者且毒性可控。同样，在低和高疾病负荷以及接受多线既往治疗的患者中也证实了疗效。

尽管tisa-cel、brexu-cel和obe-cel的关键试验队列均要求纳入骨髓原始细胞≥5%的患者，但真实世界证据表明，ALL的CAR T细胞治疗在低疾病负荷状态下最有效且毒性最小。在实践中，对处于MRD状态（<5%形态学骨髓疾病且髓外疾病[EMD]消失）的r/r B-ALL患者进行治疗时，可能获得最佳疗效。另一个重要考虑因素是髓外疾病（EMD）患者。虽然关键试验不允许纳入孤立性EMD或活动性中枢神经系统（CNS）疾病患者，但已发表文献支持CAR T细胞治疗EMD的疗效。且CAR T细胞在治疗CNS白血病方面已证实有效，相对于其他挽救治疗方案提供了关键优势。尽管对活动性CNS白血病患者给予CAR T细胞仍存在神经毒性的顾虑，但目前证据并未证实存在明确关联；尽管如此，在桥接治疗期间仍应最大化降低CNS病灶。

美国有三种商业化产品可用于成人r/r B-ALL，然而，brexu-cel和obe-cel获批用于18岁及以上至少经过一线既往治疗后复发或难治的成人，而tisa-cel仅限于25岁及以下至少经过2线既往治疗的患者。这些产品未在任何年龄组或患者人群中进行前瞻性头对头比较；因此，没有高级别证据强烈推荐哪种更优。一项限于青少年和年轻成人（AYA）患者的回顾性研究比较了tisa-cel和brexu-cel，发现早期疗效结局相似，但接受brexu-cel的患者高级别ICANS发生率更高。对于可能对CRS和ICANS耐受性降低的年长成人，低毒性CAR产品如obe-cel的出现颇具吸引力。因此，共识建议认为，CAR T细胞产品的选择应基于个体患者因素、临床经验和产品可获得性指导。

所有商业化CAR T细胞治疗均靶向CD19抗原。尽管在不同CD19表达水平下均观察到疗效，但专家组不建议对确诊CD19阴性的患者进行治疗，因为支持CD19 CAR T细胞治疗CD19阴性白血病的数据不足。然而已有报道，既往使用贝林妥欧单抗后CD19再表达，强调了在复发B-ALL病例中重新评估抗原状态的重要性。与临床试验不同，许多真实世界患者在低疾病负荷时接受CAR T细胞治疗。若通过NGS或PCR检测到MRD⁺复发而表型未确认CD19表达，会带来一定挑战，特别是在既往接受贝林妥欧单抗治疗的患者中。鉴于贝林妥欧单抗治疗后CD19丢失的总体发生率较低，专家组成员一致认为，在该情况下启动CAR T细胞治疗流程是合理的，并在输注前重新评估疾病状态和CD19表达。

单采前疾病分期应包括骨髓评估伴MRD、脑脊液（CSF）评估，以及对有既往病史或症状患者的EMD影像学评估。建议努力控制疾病负荷并确保有足够的循环淋巴细胞用于自体T细胞采集。为优化CAR T细胞生产和制备，专家组建议遵循表2中描述的单采前糖皮质激素及其他ALL药物的洗脱时间，这些洗脱时间汇总自既往发表的指南、关键CAR T细胞ALL研究数据以及作者的临床经验。

表2. 单采前推荐的治疗药物洗脱期

桥接治疗及清淋化疗前疾病评估（表3）

表3. 桥接治疗和清淋前疾病评估

专家组成员和验证组强烈同意推荐桥接治疗，特别是对单采前评估发现存在形态学骨髓和/或髓外疾病（EMD）的患者。这是基于清淋化疗前疾病负荷与CAR T疗效和毒性结局均强烈相关，以及复发ALL的高度增殖特性，可能导致单采和清淋之间两到三周的间隔期间疾病负荷发生显著变化。与形态学疾病患者相反，单采前评估仅为MRD疾病的部分患者可在白细胞单采后监测而不进行干预。然而，高MRD负荷或已知增殖性疾病生物学的患者通常建议接受桥接治疗，以确保疾病控制并在清淋时维持MRD状态。

CAR T治疗中桥接治疗的黄金原则是在最大化细胞减灭的同时实现最小化毒性，因为该毒性可能导致患者失去输注资格。没有前瞻性临床试验确定哪个桥接方法更优，因此专家组成员和验证组强烈建议根据疾病部位和负荷、已知的化疗敏感性、分子改变以及年龄和衰弱程度等患者特定因素进行个体化桥接治疗。对于低疾病负荷且已知化疗敏感的患者，低剂量联合化疗方案可能已足够，如低剂量环磷酰胺、长春新碱和泼尼松（CVP），迷你环磷酰胺、长春新碱和地塞米松（mini-CVD），或糖皮质激素联合或不联合长春新碱。对于化疗难治性疾病，特别是Ph样ALL患者，奥加伊妥珠单抗（InO）或维奈克拉为基础的方案通常比化疗方法更有效地实现细胞减灭。当InO作为桥接治疗的一部分使用时，建议使用最低有效剂量和疗程，以最小化毒性，特别是如果计划进行巩固性移植。对于对TKI仍敏感的复发Ph阳性ALL，建议使用既往无耐药/不耐受的TKI。放疗可能是有症状孤立性髓外复发的可行选择，并在淋巴瘤患者中显示出良好结局。对于CNS受累患者，应在清淋化疗前努力降低CNS疾病负荷；可以通过频繁的鞘内（IT）化疗实现，联合或不联合系统性大剂量甲氨蝶呤和/或阿糖胞苷，特别是在CNS实质受累的情况下。强烈建议在桥接期间使用IT化疗，即使对于无明显CNS受累的患者，因为在CAR T细胞输注后的早期阶段通常不建议预防性IT化疗。

鉴于清淋化疗前疾病负荷的预后意义，清淋化疗前再分期以评估桥接治疗反应至关重要，因此强烈推荐（图2）。对于未接受桥接治疗的患者，这一评估同样重要，因为单采和清淋之间的间隔期间疾病动力学可能发生显著变化。对于obe-cel，必须在立即清淋前急性再分期，因为其初始CAR剂量根据骨髓受累程度进行调整。通常需要骨髓评估；然而，应根据单采前疾病分布和临床表现个体化评估髓外疾病和CSF受累。

清淋及CAR T治疗场所（表4）

表4. 清淋化疗和CAR T细胞治疗场所

历史上，清淋（LD）和CAR T细胞输注仅限于住院环境。然而，CAR T细胞治疗正日益转向门诊，部分原因是为了节约资源和减少住院床位占用。尽管门诊CAR T细胞输注和监测已被证明可行且安全，但某些ALL患者的普遍门诊方法可能更具挑战性，特别是高疾病负荷或严重血细胞减少的患者。因此，专家组成员和验证组同意最近发表的关于该主题的建议，支持在成人ALL中进行门诊CAR T细胞治疗，前提是医疗机构配备适当的基础设施、临床专业知识和支持系统以有效管理潜在并发症。Tisa-cel和brexu-cel作为单次输注给药；而obe-cel分两次单独输注，间隔约9天，剂量策略基于清淋前疾病负荷。CAR T介导的毒性可能在obe-cel的任一次剂量后出现，特别是在肿瘤负荷较高的患者中，因此使用该产品时应考虑每次剂量的给药场所。

LD药物的剂量应遵循CAR T细胞产品说明书。目前ALL中尚无足够数据推荐使用超说明书的替代LD方案或剂量。

毒性预防及管理（表5）

表5. 毒性预防和管理

三种可用于成人B-ALL的产品中，CAR T细胞介导的免疫毒性有所不同。值得注意的是，tisa-cel和obe-cel具有4-1BB共刺激结构域，通常与更渐进的CAR扩增和持久性延长相关，而brexu-cel具有CD28共刺激结构域。尽管未在前瞻性试验中直接比较，但在关键试验中，CRS在所有产品中均常见（通常为低级别），但ICANS（任何级别和3+级）在brexu-cel治疗后最常见。CRS和ICANS的分级和管理已在其他指南文章中涵盖；因此本文聚焦于与成人ALL患者更相关的领域。

首先，抗癫痫预防的使用，特别是在发生ICANS的患者中，达成了高度共识。这在ALL中尤为重要，因为许多患者有白血病CNS受累病史并接受了大量CNS导向治疗。其次，建议通过定期外周血IgG和CD4水平评估进行免疫重建的常规监测，并遵循ASTCT指南中关于感染预防和管理的详细方法。最后，尽管早期许多ALL的CAR T细胞试验未纳入G-CSF，但专家组成员强烈建议使用生长因子以支持血细胞减少，尽管验证组对该建议的同意度较低。

疗效评估及CAR T后监测（表6）

表6. ALL中疗效评估和CAR T后监测

专家组成员和验证组得出结论，CAR T细胞治疗后，应使用高灵敏度MRD在骨髓中评估ALL疗效；对于CAR T前累及这些区域的患者，应评估CNS和EMD。疾病疗效评估应在CAR T后1个月和3个月进行；3个月后，建议每1至3个月通过NGS或PCR进行MRD评估，持续第一年；建议以递减的间隔持续进行MRD监测至五年。对于CAR T后达到NGS MRD阴性缓解的患者，外周血NGS可作为骨髓监测的替代。虽然专家组认为对既往CNS受累患者推荐诊断性腰穿，但验证组未就该陈述达成共识。原因包括缺乏重复诊断性腰穿的证据；然而事实上，验证组中的几位临床医生也支持在CAR T细胞治疗后至少进行一次诊断性腰穿以排除白血病。最后，专家组建议通过流式细胞术监测B细胞缺乏作为功能性CAR持久性的衡量指标，持续第一年。在成人ALL中，使用4-1BB基础产品的研究已将CAR持久性与持续缓解相关联。在目前缺乏普遍可用的CAR持久性监测检测方法的情况下，评估外周血循环B细胞的复发作为功能性CAR持久性的衡量指标已成为常见做法。在儿童B-ALL患者接受tisagenlecleucel治疗中，B细胞缺乏的丧失与即将发生的复发强烈相关，许多儿科医生将CAR T治疗后6个月内B细胞缺乏的丧失作为考虑升级治疗至异基因造血干细胞移植或替代干预的生物标志物。类似方法尚未纳入成人ALL实践，因此验证组勉强就该建议达成共识。CAR T细胞治疗前后疾病和血液监测的总结见图2。

CAR T后巩固和维持治疗（表7）

表7. CAR T后巩固和维持治疗

CAR T细胞治疗已成为部分成人r/r B-ALL潜在可治愈的独立治疗方法。然而约半数缓解者会在第一年内经历复发，从而激发了通过巩固或维持策略增强初始反应以提高长期疾病控制的兴趣。研究已确定多个与持久缓解相关的因素，包括低疾病负荷、既往HSCT、无高危遗传学特征（TP53突变、KMT2A重排等）。此外，达到NGS MRD清除并在CAR输注后持续长达三个月，以及持续的CAR T细胞持久性或B细胞缺乏，均与改善的缓解持久性相关。此外，CAR T细胞产品的特定特征，特别是其持久性特征，也可能在一定程度上指导输注后管理策略，因为新兴数据持续塑造临床决策。

然而，确定哪些成人患者应进行CAR T后巩固或维持治疗，特别是HCT，一直是一个争论领域。虽然brexu-cel和其他具有CD28共刺激结构域的研究性CAR T细胞治疗的真实世界数据提示巩固性HCT有益，但其他临床经验并未始终证明这一优势。鉴于当前的不确定性以及CAR T后复发ALL（特别是发生CD19阴性或谱系转换的患者）的总体不良结局，强烈建议对接受CAR T治疗的未曾移植成人r/r B-ALL患者转诊进行移植评估。如果进行HCT，建议在CAR T细胞治疗后六个月内进行，因为患者以检测不到MRD的状态进入HCT对最佳结局至关重要。CAR T后移植的具体方法（如预处理方案、供者选择）不应仅因患者既往接受过CAR T细胞治疗而改变。对于既往有移植史的患者，二次移植的考虑应高度选择性。尽管二次移植可能使部分患者获益，但相关毒性可能很大。

CAR T细胞治疗后CNS导向维持治疗（如IT化疗）的使用尚未得到充分研究。主要顾虑为IT化疗可能消除CSF中的CAR T细胞，后者在预防CNS复发中可能发挥关键作用，特别是在高危患者中。在缺乏前瞻性数据指导实践的情况下，专家组建议对于CNS复发风险升高的患者，可考虑在CAR T治疗后三个月后或CAR T细胞持久性丧失后重新开始预防性IT化疗。

对于接受CAR T细胞治疗的Ph+ ALL患者，CAR T后缓解维持的替代方法为酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗。鉴于TKI维持治疗在Ph+ ALL移植后已确立的获益，人们越来越有兴趣将该策略扩展至CAR T后阶段。TKI通常耐受性良好且易于给药，使其成为有吸引力的维持选择。然而事实上，仍存在TKI可能消除循环CAR T细胞或改变CAR T细胞功能的顾虑。尽管存在这些顾虑，但来自小样本队列的早期数据和有限随访表明，CAR T细胞治疗后TKI维持治疗在Ph+ ALL成人患者中结果令人鼓舞，特别是在既往无记录对所选TKI耐药的患者中。虽然专家组成员强烈推荐对CAR T后检测到MRD的患者使用TKI，但共识声明得出结论，在没有检测到MRD的情况下，预防性TKI应在CAR T细胞治疗2个月后考虑使用，而非普遍应用。该方法也可能适用于其他靶向治疗，如menin抑制剂，用于接受CAR T细胞治疗r/r KMT2A重排B-ALL的患者。由于缺乏数据和被认为的低效用，作者不建议常规使用传统维持化疗（如POMP）作为CAR T后策略。

讨论

CAR T细胞治疗已成为淋巴系统恶性肿瘤患者潜在可治愈的治疗方法，然而该领域仍相对年轻，对于B-ALL，缺乏前瞻性随机试验来回答可能有助于指导实践的关键临床问题。为解决这一空白，作者开展了一项改良德尔菲研究，旨在制定和验证成人r/r B-ALL商业化CAR T细胞治疗的共识建议。专家组制定和完善了34条共识陈述，其中33条在美国ROCCA ALL CAR T细胞协作组内的提供者中达成了外部一致同意。叙述性评论为每条建议提供了额外的背景和阐述。

正式指南专家组通常依赖于已发表证据水平和专家共识的组合。鉴于成人ALL CAR T细胞治疗的几个关键方面尚未在前瞻性临床试验中进行评估，改良的德尔菲方法是生成共识建议的最适当方法，可帮助指导这些患者的临床医生。尽管作者期望通过由ALL和细胞治疗领域的大型专家组进行验证来加强本文的内容，但这些建议主要基于专家组成员经验、真实世界数据和单臂研究。此外，鉴于缺乏大型比较研究，几个重要领域仍未解决且无法明确解决，包括桥接治疗的最佳选择、CAR T后IT治疗在既往CNS白血病患者中的作用，以及CAR T细胞治疗后患者选择二次HCT的标准。

同样重要的是应认识到，本项目由美国执业的细胞治疗临床医生开展，将本文的建议外推至缺乏CAR T细胞治疗以及B-ALL其他监测和治疗模式的地区存在固有局限性。或许这项工作可供美国境内外的临床医生使用，以扩大成人ALL CAR T细胞治疗的临床应用。本文还确定了值得进一步研究的领域，将有利于全球范围的研究。特别是，前瞻性试验确认CAR T细胞治疗在单纯MRD疾病成人B-ALL患者中在没有巩固性HCT的情况下的持久性、定义最佳疾病和CAR T细胞监测策略的研究，以及探索CAR T后靶向维持治疗的前瞻性试验。

总之，作者在r/r B-ALL成人患者CAR T细胞治疗和管理轨迹上识别了几个知识空白。通过改良德尔菲专家组方法，并辅以大型ALL CAR T细胞临床医生组的验证，作者制定了实用的共识建议陈述，可帮助指导管理这些复杂患者的临床医生。

参考文献

Blood. 2026 May 19:blood.2026033559. doi: 10.1182/blood.2026033559