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异基因造血细胞移植 (allo-HCT) 后的中枢神经系统并发症(CNSC) 相对常见，可能对患者结局产生重大影响。神经系统症状可能发生在移植后过程的任何时间点，但在 HCT 后早期更常见，具有广泛的可能表现。由于许多 CNSC 症状是非特异性的，初始评估通常很困难，关于诊断检查的早期决策可能影响基础病的识别。血液检查、神经影像学和脑脊液 (CSF) 分析尤为重要，因为它们经常提供帮助缩小非常广泛的鉴别诊断的第一个线索。

鉴于这些挑战，一个由血液学家、传染病专家、神经学家、神经放射学家和微生物学家组成的国际 EBMT 工作组制定了基于症状的建议，用于 allo-HCT 后 CNSC 的早期评估。该工作总结了临床表现的关键方面，并概述了初步诊断的实际步骤。这些建议旨在支持血液科医生及时识别CNSC，以便及时开始适当的管理。

提出的问题/需要解决的问题

在这些建议中，解决了以下具有挑战性的问题：

●异基因造血细胞移植 (allo-HCT) 后CNSC (CNSC) 的患病率和时间如何，它们通常是如何表现？

●allo-HCT后早期诊断 CNSC 的主要挑战是什么？

●哪些诊断工具和程序对 CNSC 的初步评估最有用？

●哪些基于症状的建议可以指导血液科医生早期识别和管理CNSC？

当前最新技术水平

异基因造血细胞移植 (allo-HCT) 后的中枢神经系统神经系统并发症 (CNSC) 包括多因素引起的异质性疾病，包括感染性、肿瘤性、血管性、代谢性、免疫性、干扰神经系统正常功能的毒性/药物相关和心理机制（图1）。

图1.影响 CNS的主要神经系统症状及其关键潜在病因。外环代表症状/体征，内环代表主要的神经系统病因类别。

其诊断和治疗较为复杂，因为临床表现可能是细微的、非特异性的或主观的，通常需要住院神经科会诊。然而，初始评价通常由血液科医生进行，其在早期识别神经系统症状和启动诊断检查中发挥关键作用。根据症状建立鉴别诊断是指导神经影像学、脑脊液 (CSF) 研究和/或其他检测选择的关键。

CNSC 的频率取决于个体风险因素和患者人群。在一项 EBMT 前瞻性研究中，总体 CNSC 频率为2.9%，异基因移植后 (4.6%) 高于自体HCT(0.3%)，儿童 (4.3%) 高于成人 (2.5%)。一项回顾性 allo-HCT 研究报告20年期间的发生率为17%，中位随访时间为6.8年，近年来有所下降。allo-HCT 后 CNSC 的描述频率差异很大，可能超过50%。

CNSC可分为感染性和非感染性。在最近一项为期20年的回顾性研究中，钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）相关的CNSC最为常见（42%），其次为感染（30%）和血管并发症（13%）。非感染性CNSC包括药物毒性、代谢性疾病、免疫性疾病（包括移植物抗宿主病（GVHD）和格林-巴利综合征）、疾病复发以及血管并发症，如可逆性后部脑病综合征（PRES）、脑出血和卒中，以及心理原因。

中枢神经系统感染可根据其解剖部位分类，分为脑炎、脑膜炎、脊髓炎或脑实质疾病。感染性CNSC以病毒性为主，其中人类疱疹病毒6型（HHV-6）是主要诱因。侵袭性真菌性脑部感染，历史上与曲霉属和毛霉菌属相关，至今仍是脑占位性病变的最常见原因之一。

CNSC可能在allo-HCT后的任何时间发生，具体取决于潜在病因、预处理方案、GVHD预防方案、是否存在GVHD、免疫重建等因素。在上述EBMT研究中，中位发病时间为31天（IQR 15-57天）。另一项前瞻性研究报告，感染性CNSC的中位发病时间为101天，非感染性为50天。

CNSC的危险因素包括allo-HCT的类型、HCT后阶段、中性粒细胞减少、皮质类固醇使用、特定药物暴露、既往神经外科手术、颅内器械以及既往CNS受累。部分危险因素可能反映了混杂因素或共同的诱发条件]。

CNSC与allo-HCT后较差的患者结局相关。在最近一项前瞻性EBMT研究中，发生CNSC患者的24个月总生存期（OS）较低（53%），而对照组为82%；CNSC的发生也与死亡率增加（HR=4.62）和治疗相关死亡率增加（HR=5.37）相关。在儿科队列中，年龄较大、使用阿仑单抗和神经系统后遗症是死亡率的最强预测因。

关于死亡率和神经系统后遗症的预后，非感染性CNSC通常优于感染性，然而不同CNSC亚型之间可能存在显著差异（例如，严重中枢神经系统出血与CNI神经毒性）。血管性CNSC患者的预后（特定亚组死亡率>50%）比非血管性CNSC（如药物相关病理）更差。在儿童中，非CNI相关神经毒性的CNSC与较低的OS相关。

方法学

推荐意见是根据EBMT实践协调与指南委员会公布的方法制定的。邀请了血液学（16人）、神经病学（5人）、传染病学（4人）、微生物学（1人）和神经放射学（1人）领域的专家参与。这些专家根据各自的专业领域预先负责起草建议的各个部分。随后，在2025年9月29-30日于德国柏林举行的为期两天的面对面会议上，对各部分进行了介绍和审查，并进行了深入讨论，以就最佳实践达成共识。

本文旨在为接受allo-HCT的患者出现CNSC时的初步处理方法建立最佳实践建议，并协助临床医生进行初步诊断评估。本期刊中的一篇姊妹文章论述了流行病学、神经影像学和儿科特殊考虑的补充方面。

EBMT推荐意见

在allo-HCT受者中，新出现的神经系统症状应首先被认为可能与移植或疾病相关，需要进行仔细、系统的评估，评估应包含初步诊断、移植时的疾病状态、中枢神经系统复发风险、既往/当前接触神经毒性药物的情况、免疫重建状态、GVHD的风险/存在、心血管风险概况、心理状态以及allo-HCT之前、期间和之后发生的任何操作或并发症，同时结合患者的整体病史（图1）。

临床医生应评估症状的起病、严重程度和进展，注意症状是否为新发，以及是否存在任何警示（表1）。症状可能突然出现或呈进行性发展，表现为单一症状或多症状模式。CNSC的表现可以是全身性的或局灶性的；最常见的全身性症状为头痛、癫痫发作和意识改变。当新发神经系统体征伴随发热出现时，应怀疑中枢神经系统感染，但无发热并不排除感染。

当怀疑CNSC时，一线诊断检查应包括基础血液检查（全血细胞计数、凝血功能、血糖、电解质、肝肾功能检查）和脑部影像学检查（CT或更佳的增强脑MRI）。神经系统检查至关重要，但通常不足以排除结构性脑损伤。MRI仍是明确诊断的基石。对于突然起病或快速进展的中枢神经系统症状患者，在紧急情况下也可进行头颅CT，尤其用于排除出血、卒中、占位效应或脑积水。如果观察到或怀疑癫痫发作，应进行脑电图（EEG）（图2）。

图 2.急性神经系统症状的处理流程图

如果怀疑中枢神经系统感染，应进行腰椎穿刺（LP）（前提是CT排除所有禁忌症），以进行细胞分类计数、蛋白和葡萄糖水平检测、革兰氏染色、真菌染色、培养以及病原体特异性或多重PCR或抗原（如肺炎球菌或隐球菌抗原）检测，如果条件允许，还可进行二代测序（NGS）检测。一线脑脊液PCR检测取决于临床和影像学模式，可能包括细菌、病毒（HHV-6、EBV、CMV、HSV-1、HSV-2、VZV、JCV/BKV、腺病毒、肠道病毒）、真菌（曲霉、毛霉、隐球菌）和寄生虫（弓形虫）病原体。其他检查应基于鉴别诊断进行指导，例如包括真菌标志物（如半乳甘露聚糖）和分枝杆菌检测。更广泛的病毒或真菌检测应基于临床、生物学和流行病学背景。在这种情况下，可考虑将脑脊液NGS作为一种无假设的方法，用于检测广泛的感染。

值得注意的是，allo-HCT中的CNSC可能表现为不典型的临床、影像学或脑脊液表现，需要高度怀疑和多学科诊断方法，包括神经科和眼科会诊。

表1总结了allo-HCT受者中提示CNSC的主要症状，并为临床评估提供了一个结构化框架。对于每种症状，临床医生应考虑：[1] 关于起病、演变、严重程度和相关特征的关键问题；[2] 相关的检查结果；[3] 与移植阶段、合并症或治疗暴露相关的背景依赖因素；[4] 提示可能为神经急症的警示；[5] 主要的鉴别诊断，包括复发、感染性、血管性、代谢性、毒性/医源性、免疫介导性和心理性原因。重要的是，并非所有检查对每位患者都是必需的，诊断检测应个体化，并以动态鉴别诊断过程为指导，该过程根据临床演变和初始结果不断细化。这种结构化的方法有助于早期识别、合理优先安排检查以及及时处理CNSC。

具体神经系统症状或体征

头痛源于颅外组织（皮肤、肌肉、血管、鼻窦、牙齿结构）或颅内结构（包括Willis环附近的大动脉、静脉窦、硬脑膜和颅神经）中的痛敏结构。对于没有既往病史（如偏头痛）的患者，急性、重度或新发头痛应迅速评估是否存在颅内出血、感染、PRES或任何其他中枢神经系统受累。体位性头痛提示脑脊液压力低，通常在腰椎穿刺或鞘内化疗后出现；支持治疗无法改善的症状需要评估静脉窦血栓形成或颅内低血压。

临床背景至关重要。有中枢神经系统疾病史、既往放疗或鞘内化疗史需警惕复发或神经毒性；凝血功能障碍或血小板减少易导致颅内出血；发热或颈项强直应提示评估感染性或无菌性脑膜炎（尽管它们的缺失并不正式排除脑膜炎）。高血压可能提示PRES，尤其是在使用CNI的患者中，或库欣三联征伴颅内压增高。另一方面，既往有复发性偏头痛或紧张性头痛病史可能会降低对其他并发症的怀疑程度，特别是当头痛为轻度或中度时。

癫痫发作在allo-HCT后相对少见，主要发生在第一年内，尤其是头100天内。在最近的一项儿科研究中，癫痫发作与长期癫痫的较高风险相关（OR=14；95% CI=2.87-68.97）。最常见的原因包括药物相关神经毒性（如PRES）、代谢紊乱、脑血管事件、中枢神经系统感染以及白血病或淋巴瘤复发。某些药物也可能诱发癫痫发作，如某些β-内酰胺类抗生素（如碳青霉烯类）、CNI和白消安。此外，抗精神病药物可降低癫痫发作阈值。

全身性癫痫发作约占发作事件的65%，其次为局灶性癫痫发作。在PRES中，枕叶癫痫发作（包括表现为非运动症状如视力障碍或黑蒙的发作）和癫痫持续状态可能占主导地位，尤其是在儿科人群中。早期表现可能很轻微，仅有轻微运动活动或局灶性非惊厥体征，如凝视偏移、眼阵挛、幻视或意识改变。EEG监测对于检测至关重要，因为临床体征可能轻微或非特异性。对于意识水平低下的危重患者，应通过早期使用床旁长时程EEG监测来排除癫痫发作，尤其是在使用咖啡因或碳青霉烯类等可模拟多灶性肌阵挛且已知可降低癫痫发作阈值的药物时（图2）。区分癫痫发作与非癫痫性事件可能具有挑战性。

运动无力可能源于运动通路任何部分的损伤，包括皮质、脊髓、周围神经、神经肌肉接头或肌肉。导致局灶性无力的中枢神经系统原因包括缺血性或出血性卒中、PRES，以及较少见的白血病或淋巴瘤复发。也应考虑感染（如VZV或真菌）诱发的卒中。脊髓受累可表现为伴有感觉平面的截瘫或四肢瘫，可能源于感染性脊髓炎、放疗或鞘内化疗诱发的脊髓病、血管性病因，或代谢性和营养缺乏（如钴胺素或铜缺乏）影响皮质脊髓束。

运动无力还有几种周围神经系统相关的原因，包括化疗诱导的神经病变、免疫介导的神经病变、压迫性单神经病变、皮质类固醇诱导的肌病以及GVHD相关的神经肌肉疾病。

头晕可表现为眩晕、平衡障碍、（先兆）晕厥或头重脚轻感，每种表现都指向不同的前庭、神经、心血管或功能性原因。整合神经学、耳科学、感染病学、系统性疾病、心血管和代谢评估的综合评估至关重要。

共济失调是一种由于协调障碍或本体感觉丧失（感觉性共济失调）引起的步态异常，可能源于神经毒性、代谢失衡、感染、感染后或免疫介导的机制，或长期住院和全身性疾病的继发性并发症。阿糖胞苷是最常见的化疗原因，有时可导致构音障碍、肢体和躯干共济失调以及眼球震颤，尤其是在老年患者或肾功能不全患者中。CNI可通过直接毒性或在PRES期间诱发可逆性小脑功能障碍。在免疫抑制患者中也应考虑感染性菱脑炎。硫胺素缺乏可出现急性共济失调、眼肌麻痹和意识模糊。免疫介导的原因，包括与GVHD或免疫重建相关的自身免疫性小脑炎，虽罕见但已被认识。感觉性共济失调可能由营养障碍引起，如维生素B12缺乏导致的亚急性联合变性或铜缺乏性脊髓神经病，有时与长期肠外营养或过量锌摄入有关。感染性、免疫介导性或甲氨蝶呤诱导的脊髓病变也应予以考虑。

allo-HCT受者中的运动障碍包括震颤、舞蹈症、手足徐动症、肌阵挛和扑翼样震颤，通常反映药物诱导的神经毒性、代谢紊乱或继发性中枢神经系统复发。震颤是最常见的表现，通常与基于CNI的免疫抑制有关。虽然在高CNI水平时更常见，但它也可能发生在治疗范围内。皮质类固醇诱发的震颤随着剂量逐渐减少而消退。

肌阵挛可发生于代谢性脑病、药物毒性或感染性和免疫介导的CNSC。虽然通常可逆，但它可能预示着需要及时识别和治疗的严重脑病过程。非酮症高血糖相关性舞蹈症是一种罕见的代谢并发症[60]。allo-HCT中使用的几种药物可能诱发急性肌张力障碍、帕金森综合征或迟发性运动障碍，包括CNI 、多巴胺阻断止吐药（甲氧氯普胺）和常用于治疗移植后谵妄的抗精神病药（氟哌啶醇、利培酮）。

精神状态改变（AMS）是指意识、注意力、认知或感知的紊乱，范围从轻度意识模糊到深度昏迷，反映了中枢神经系统皮质和/或脑干成分的功能障碍。注意力和集中力受损是全面性脑功能障碍的早期标志。美国移植与细胞治疗学会（ASTCT）最近提出一个新的诊断框架，以更好地描述HCT后的急性神经认知改变：移植相关精神状态改变和脑病（TAME）。AMS是allo-HCT中常见且有时由多因素导致的潜在神经急症。谵妄通常与代谢或毒性原因有关，并且与更长的住院时间、更高的重症监护室入住率以及更差的结局相关。

构音障碍和失语症：失语症反映了由优势半球皮质受累引起的语言处理障碍，而构音障碍则是由小脑、脑干或神经肌肉功能障碍引起的言语运动障碍。在allo-HCT受者中，失语症可能因缺血性或出血性卒中、血栓性微血管病、感染或PRES而急性发生。较少见情况下，潜在血液系统恶性肿瘤的中枢神经系统复发、病毒性脑炎或代谢性脑病可产生失语症状。贝林妥欧单抗也可在ICANS背景下引起失语症。

构音障碍可能源于阿糖胞苷引起的小脑毒性、与PRES、卒中或感染相关的脑部病变，或继发于病毒再激活、疾病复发或免疫介导过程的颅神经病。CNI神经毒性也可产生言语含糊或共济失调性语言。代谢异常，如低钠血症或低镁血症，以及镇静药物（如苯二氮䓬类药物、阿片类药物），也可诱发构音障碍。GVHD相关的重症肌无力可表现为波动性构音障碍。

视觉障碍：视力模糊可能源于眼部或神经系统疾病，可由感染性、血管性或药物相关因素引起。在PRES中，视觉障碍可能包括视力模糊、视野缺损甚至皮质盲。累及枕叶的缺血性或出血性卒中（包括感染所致）或中枢神经系统复发也可能急性损害视力。其他原因包括与放疗、感染、免疫介导过程或疾病复发相关的视神经病变。罕见情况下，它们是氟达拉滨相关神经毒性的表现，甚至可能在氟达拉滨停药后很长时间才出现。复视提示动眼神经受累，可能源于浸润性、感染性、血管性或免疫介导的原因、脑干病变或GVHD相关的重症肌无力。腰椎穿刺后颅内低压可引起水平复视。

幻视可源于代谢性脑病、中枢神经系统感染、血管病变或药物相关神经毒性。CNI可能在PRES中引起幻视；高剂量皮质类固醇、阿片类药物和抗生素也可能诱发视觉障碍或精神病性症状。在抗真菌药物中，伏立康唑诱导的幻觉是一种早期的浓度依赖性不良事件，如果给药方式从静脉转为口服，部分患者的症状可能缓解。

感觉障碍：在allo-HCT患者中可表现为感觉异常（无外部刺激下的异常感觉）和痛觉异常（由通常不痛的刺激诱发的异常感觉）。感觉平面提示脊髓病，可能由感染性、血管性或免疫介导的原因引起，或由代谢和营养缺乏引起，特别是影响后索的维生素B12或铜缺乏。放疗或鞘内化疗诱发的脊髓病或白血病/淋巴瘤脊髓浸润也可能发生，产生上升性感觉障碍。

面部麻木或感觉减退患者应考虑三叉神经病变，可能源于中枢神经系统感染、软脑膜疾病或与慢性GVHD相关的免疫介导机制。还应考虑骨髓的白血病或淋巴瘤浸润或局部感染。其他周围神经病变也应考虑。

allo-HSCT后的记忆障碍范围从轻度健忘到严重遗忘综合征。高剂量化疗、全身放疗（TBI）、免疫抑制剂和皮质类固醇可能损害海马-边缘结构，并诱导可逆的认知或情绪相关记忆缺陷。移植后急性边缘叶脑炎（PALE），通常表现为顺行性遗忘和轻度脑脊液/脑电图异常，最常与HHV6感染相关。由于硫胺素缺乏引起的韦尼克脑病会导致AMS、共济失调和/或眼球运动障碍，尽管这三联征通常不完整。GVHD、长期或不平衡的肠外营养以及治疗相关的胃肠道毒性易导致这种情况。一旦怀疑，必须立即给予硫胺素治疗，以防止进展为伴有不可逆顺行性遗忘的科萨科夫综合征。慢性GVHD、贫血、代谢紊乱以及心理因素如抑郁、焦虑和疲劳也导致记忆问题。

心理和情绪障碍很常见。在移植前阶段，患者常因对死亡的恐惧、对结局的不确定性以及与家人分离而经历焦虑和抑郁。在移植后早期（0-100天），抑郁和焦虑很常见，通常由隔离、免疫抑制药物（如皮质类固醇和CNI）以及感染风险驱动。在移植后晚期（>100天），患者可能出现慢性抑郁或创伤后应激障碍、持续性疲劳、认知功能障碍以及社会或职业角色丧失。慢性GVHD，特别是严重时，与不良的心理结局和较低的生活质量相关。神经系统原因（包括中枢神经系统感染）很少见。

结论

随着allo-HCT的持续增加和生存率的提高，提高临床警惕性和早期识别CNSC对于优化结局仍然至关重要。初始评估优先考虑精确的综合征定义和选择有针对性的、具有成本效益的诊断研究。强烈建议由经验丰富的专家进行神经科会诊，这不仅有助于识别常见并发症，也有助于发现细微的早期或不典型表现。区分众多潜在原因具有挑战性，通常需要快速、协调的多学科诊断工作，以确保及时和适当的管理，防止不可逆的神经损伤。

参考文献

Bone Marrow Transplant . 2026 May 7. doi: 10.1038/s41409-026-02866-5.