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在伴有 MAPK 通路突变的弥漫性中线胶质瘤，H3K27改变型中，伴 BRAF V600E 突变者组织学异质性最明显，且具备靶向治疗潜力，但其特征尚未完全明确。本文报道一组此类肿瘤，重点分析影像学、组织学、分子及治疗特点。检索该院 2016–2025 年病理档案中 H3K27M/BRAF V600E 共突变胶质瘤病例，回顾临床病史、影像学、组织学、分子结果、治疗方案及预后。

共纳入 8 例患者（男 6 例、女 2 例；年龄 3–18 岁，平均 11 岁）。6 例位于丘脑，1 例位于颈段，1 例位于鞍上。组织学分为三类：低级别胶质瘤样（n=3）、神经节细胞胶质瘤样（GG‑like，n=3）、高级别胶质瘤样（n=2）。低级别形态肿瘤无其他临床意义突变，高级别肿瘤伴发变异包括 TERT、1q/5q 获得、7 号染色体多体。2 例无匹配甲基化类别；2 例聚类于弥漫性中线胶质瘤（DMGs），1 例聚类于毛细胞样特征高级别胶质瘤。6 例行最大安全范围切除，2 例行活检（1 例低级别、1 例高级别）。所有患者均接受 BRAF/MEK 抑制剂治疗；6 例联合放疗，2 例联合化疗。2 例高级别肿瘤患者预后与经典 H3K27M DMGs 相似（分别于 17 个月、12 个月死亡）。低级别胶质瘤样或 GG‑like 肿瘤患者预后更佳（均存活，平均随访 38 个月，范围 6–80 个月）。

H3K27M/BRAF V600E 共突变胶质瘤可能代表一个独立亚组，预后与组织学及伴发分子特征相关。低级别病例采用靶向治疗与手术治疗可能支持长期生存。

• 携带 H3K27M/BRAF V600E 变异的胶质瘤尽管具有相同关键突变，仍表现出组织学与临床异质性；

• 预后随组织学形态不同而变化，伴低级别或神经节细胞胶质瘤样特征的患者生存期更长；

• BRAF 靶向治疗应用普遍且总体耐受性良好。

研究背景

弥漫性中线胶质瘤（DMGs）是一类高级别肿瘤，以 H3K27me3 反复性变异为特征，通常由 H3F3A 与 HIST1H3B 基因突变导致，最早由 Schwartzentruber 等人于 2012 年报道。近期在中线胶质瘤中发现的其他变异包括 EGFR 突变与 EZHIP 过表达。DMG 预后差，中位总生存期约 12–24 个月，因此无论组织学分级如何均被定为 CNS WHO 4 级肿瘤。

但新数据提示 DMGs 的预后、分子特征与临床结局比最初认为的更具异质性，延髓部位肿瘤及伴 MAPK 通路变异的肿瘤生存期有所改善，尽管后者相关结论仍存在争议。鉴于传统治疗疗效有限，具备可靶向 MAPK 通路变异尤其受关注，但治疗耐药仍是需关注的问题。在伴 MAPK 通路变异的 DMGs 中，伴 BRAF V600E 突变者罕见，组织学形态多样，预后定义不明确。本文旨在通过描述同时携带 H3K27M 与 BRAF V600E 突变 DMGs 的临床表现、影像学、组织学与分子特征、手术可切除性、治疗选择及临床结局，提升对这类肿瘤的认知。

研究结果

队列特征：

共纳入 8 例诊断为 H3K27M/BRAF V600E 共突变胶质瘤或胶质神经元肿瘤的儿科患者。男 6 例、女 2 例，诊断年龄 3–18 岁，平均 11 岁。队列特征见表 1。

表1

影像学特征：

8 例 H3K27M/BRAF V600E 变异胶质瘤均位于中线。6 例位于丘脑（右侧 4 例、左侧 2 例），1 例位于颈段脊髓与颈延交界，1 例位于鞍上区。丘脑肿瘤（n=6）均见局灶浸润性与外生性成分突向环池（100%，6/6）与第三脑室（66.7%，4/6）。4 例丘脑肿瘤（66.7%，4/6）累及同侧内囊，5 例（83.3%，5/6）伴脑积水及幕上脑室扩大伴脑脊液动力学改变。3 例丘脑肿瘤（50%，3/6）见微小囊变或坏死成分。所有肿瘤均未累及基底节或延伸至皮质 / 白质。4 例丘脑肿瘤（66.7%，4/6）及鞍上肿瘤见粗大钙化。弥散特征评估受粗大钙化限制。

值得注意的是，1 例丘脑肿瘤与鞍上肿瘤诊断时即见影像学弥散受限及软脑膜播散；这两例均为高级别组织学特征。所有肿瘤强化模式均为不均匀，不同组织学类型间无差异。丘脑肿瘤周围见轻至中度血管源性水肿。仅 1 例患者表现为颈延与颈段脊髓膨胀性、浸润性 T2 高信号异常，伴弥散减低区及出血。队列代表性 MRI 图像见图 1。

图1

组织学结果：

临床诊断包括：弥漫性中线胶质瘤，CNS WHO 4 级（n=4）、弥漫性中线胶质瘤未分级（n=1）、儿童型弥漫性低级别胶质瘤（n=1）、神经节细胞胶质瘤（n=2）（表 1）。为本研究行中心神经病理复阅显示，这些肿瘤组织学形态分为三种截然不同类型：低级别胶质瘤样（LGG‑like，n=3）、神经节细胞胶质瘤样（GG‑like，n=3）、高级别胶质瘤样（HGG‑like，n=2）。LGG‑like 肿瘤（n=3，图 2A）组织学表现为轻度浸润、细胞密度中等的胶质瘤，轻度异型性，大量钙化与砂粒体，Ki‑67 指数低（<1% 至 2%）。无微血管增生，核分裂象通常难寻。1 例 LGG‑like 肿瘤（33%，1/3）见局灶坏死（缺血型），另 1 例见罕见核分裂象（33%，1/3）。

GG‑like 肿瘤（n=3，图 2B‑C）组织学表现为双相细胞群：增大的神经节样神经元细胞与梭形 / 异型星形胶质细胞，无坏死，Ki‑67 指数低（1% 至 5%）。1 例 GG‑like 肿瘤（33%，1/3）见罕见核分裂象。2 例 GG‑like 肿瘤见局灶肥大内皮，但无微血管增生。值得注意的是，3 例 GG‑like 肿瘤均见血管周围淋巴细胞炎性浸润，2 例（66%，2/3）见肿瘤内淋巴细胞浸润。此外，神经节样与胶质肿瘤细胞均强阳性表达 H3K27M 与 BRAF V600E（图 2B‑C）。

图2

HGG‑like 肿瘤（n=2，图 2D）组织学形态多样。1 例为低分化、多形性高级别肿瘤，见大量核分裂象，无坏死，局灶微血管增生，见血管周围假菊形团与真菊形团区，另见原始神经成分样区域。Ki‑67 指数中度升高。另 1 例 HGG‑like 肿瘤为细胞密度中等的胶质瘤，见局灶栅栏状坏死与血管增生，偶见核分裂，增殖活性轻度升高。2 例 HGG‑like 肿瘤诊断时均伴软脑膜播散。

所有 8 例肿瘤免疫组化均显示 H3K27M 与 BRAF V600E 阳性、H3K27me3 缺失（未展示）。神经丝蛋白（未展示）至少局灶勾勒背景轴突，证实所有肿瘤均至少局灶浸润性。

分子结果：

分子层面，所有肿瘤均存在 H3F3A p.K28M 与 BRAF p.V600E 突变。低级别形态肿瘤（LGG‑like 与 GG‑like，6/8）无其他伴发临床意义基因学事件，而高级别形态肿瘤（n=2）伴发基因学变异：1 例携带 TERT p.C250T 启动子变异，另 1 例携带 IDH p.M91T 变异、1q 获得、7 号染色体多体、5q 获得。

8 例中 5 例行甲基化分析：1 例 LGG‑like 肿瘤聚类于弥漫性中线胶质瘤，H3K27改变型，CNS WHO 4 级；1 例 GG‑like 肿瘤聚类于毛细胞样特征高级别胶质瘤；1 例高级别胶质瘤聚类于弥漫性中线胶质瘤，H3K27改变型，CNS WHO 4 级；其余 2 例无匹配类别。分子结果总结于表 2。

表2

治疗方案：

6 例患者行最大安全范围切除，其余 2 例（1 例 HGG、1 例 LGG 形态）仅行活检。值得注意的是，6 例最大安全范围切除患者中 1 例先活检，继之局灶放疗，然后在靶向抑制剂启动前二期行最大安全范围切除。除 1 例外所有患者均将靶向治疗作为一线治疗方案（术后或放疗后），4 例起始达拉非尼联合曲美替尼，2 例起始维莫非尼，1 例起始达拉非尼单药。剩余 1 例（LGG‑like 组织学）术后启动靶向治疗，但因手术并发症，靶向治疗短期内停用，术后 1 年无病生存，未接受辅助放疗或全身治疗。

生存预后：

H3K27M/BRAF V600E 变异 HGG‑like 肿瘤患者（n=2）均死亡，总生存期分别为 12 个月与 17 个月，预后与经典 H3K27M‑DMG WHO 4 级相似。相比之下，H3K27M/BRAF V600E 变异 pLLG‑与 GG‑like 肿瘤患者均存活且病情稳定，平均随访 38 个月（pLLG‑like 肿瘤 11–80 个月，GG‑like 肿瘤 6–77 个月）。低级别形态患者中仅 1 例放疗后影像学提示进展，随即启动靶向治疗，此后无进一步进展。

讨 论

DMG，H3K27改变型在 2021 版 WHO 中枢神经系统肿瘤分类中被定义为一组均一的 4 级肿瘤，预后差，共同表现为 H3K27me3 缺失。随着综合分子诊断应用增加，逐渐明确 DMG，H3K27改变型比最初认为的更具异质性 ，一小部分患者可获得更长生存期。Holly J. Roberts 等人研究选取 85 例生存期超过 36 个月的DMG，H3K27改变型患者队列分析，平均年龄 13.7 岁，丘脑肿瘤比例偏高，形态多为边界清楚或非浸润性。作者报道 FGFR1 与 BRAF V600E 突变富集，无 TP53 突变，尽管多数肿瘤浸润性较低，仍建议命名为 “DMG，H3K27改变型和MAPK变异”。但其他研究对严格纳入明确弥漫性生长与经典高级别 DMG 组织学特征的 H3K27M 与 MAPK 共变异 DMGs 分析，未发现生存期改善。因此 MAPK 变异是否在组织学与影像学典型 DMGs 中带来生存获益仍不明确。

另一项研究中，Gestrich 等人纳入成人与儿童DMG，H3K27改变型队列，发现一小部分伴 MAPK 通路变异（包括 BRAF V600E）。Gestrich 研究关键结论为 BRAF V600E 肿瘤预后可能取决于组织学分级：伴高级别特征者与软脑膜播散相关，预后差；低级别形态者临床病程更良好。值得注意的是，本队列 2 例高级别胶质瘤亦纳入 Gestrich 文章。鉴于 H3K27M/BRAF V600E 突变 DMGs 罕见、具备靶向治疗机会，且组织学特征可能决定预后，本研究聚焦 8 例儿科队列，所有患者均接受 BRAF 抑制剂单药或联合 MEK 抑制剂治疗。

本研究发现，同时携带 H3K27M 与 BRAF V600E 突变的中线胶质与胶质神经元肿瘤在影像学上与 CNS WHO 4 级 DMG，H3K27改变型不同。经典 DMGs 通常呈弥漫浸润性生长，扩张并扭曲中线 CNS 结构；而 H3K27M/BRAF V600E 突变胶质瘤与胶质神经元肿瘤关键影像学特征提示生物学行为不同。这类肿瘤影像学异质性明显、单侧、部分外生性，常伴粗大钙化，弥散特征多变，难以仅通过影像学明确分级。尤其是粗大钙化（尤其丘脑肿瘤）合并弥散特征从自由弥散至中等弥散，是重要诊断线索。尽管近期研究报道这类肿瘤部分影像学特征，更详细的影像学特征描述对指导临床与病理处理仍有价值。疑似 DMG 的中线肿瘤通常活检而非切除。但本队列 8 例中 6 例行最大安全范围切除 ——5 例低级别胶质或胶质神经元组织学、1 例高级别胶质瘤形态 —— 基于影像学提示部分外生性或边界清楚生长模式。尽管 Auffret 等人报道这种手术策略，在神经外科实践中仍不常见。重要的是，影像学结果可指导病理流程：出现此类影像学特征时，病理医师应考虑在 H3K27M 检测基础上扩展分子检测，评估 MAPK 通路变异。

同时存在 H3K27M 与 BRAF V600E 突变提示可行 BRAF/MEK 抑制剂治疗。儿童高级别胶质瘤中一线 BRAF/MEK 抑制理念相对较新，支持文献仍在涌现，近期儿童肿瘤学组研究评估该方案疗效（NCT03919071）。Rosenberg 等人报道多中心队列 19 例不同高级别胶质与胶质神经元肿瘤，一线接受 BRAF/MEK 抑制剂，16/19 例完成放疗。14 例术后可评估疾病患者中，2 例影像学完全缓解，6 例部分缓解，4 例病情稳定 —— 均预后持久。该研究 3 年与 5 年总生存率均为 82%，显著高于传统治疗。基于这些发现，作者主张在 BRAF V600E 驱动的高级别胶质瘤儿童与年轻成人患者中早期整合分子靶向治疗。

本队列 8 例患者中，除 1 例外均一线接受 BRAF V600E/MEK 抑制剂治疗；6 例同时接受放疗，2 例高级别胶质瘤患者额外接受传统化疗。所有低级别胶质或胶质神经元肿瘤患者均存活且病情稳定（平均随访 38 个月；范围 6–80 个月）。相比之下，2 例高级别胶质瘤患者诊断时即伴软脑膜播散，分别于 12 个月与 17 个月死于本病。这些结果提示，BRAF V600E 突变不能独立预测 H3K27M 突变胶质瘤预后良好。相反，组织学特征 —— 可能还有其他分子特征 —— 似乎发挥重要预后作用。

本队列遇到三种截然不同组织学类型：1. 低级别胶质瘤样肿瘤：脑浸润程度不等，背景毛细胞样变明显，核分裂象罕见，无微血管增生或坏死；2.低级别神经节细胞胶质瘤样肿瘤：由紊乱成簇的神经节样细胞混杂异型星形胶质细胞组成，两种细胞均表达 H3K27M；3. 高级别胶质瘤样肿瘤：细胞核显著异型、深染，软脑膜播散，核分裂活跃，微血管增生与坏死。尽管文献已有部分形态报道（如伴 H3K27M 与 BRAF V600E 突变的神经节细胞胶质瘤 ），尚无文献对这类肿瘤进行全面组织学描述。

分子层面，这类肿瘤亦具有独特性。与DMGs ，H3K27改变型，常伴发 TP53、ATM、PDGFRA、ACVR1 协同突变不同，同时携带 H3K27M 与 BRAF V600E 突变的胶质瘤与胶质神经元肿瘤通常缺乏其他变异 —— 尤其低级别组织学肿瘤。本队列 2 例高级别形态肿瘤出现其他拷贝数变异，1 例携带 TERT 启动子突变，尽管样本量小无法得出明确结论。Tauziede‑Espariat 等人提出 ATRX 功能缺失突变可作为筛选 H3K27M/MAPK 通路共变异中线胶质瘤的潜在标志物，但本队列所有病例均未观察到，与 Gestrich 等人研究一致 —— 该研究显示 ATRX 缺失富集于伴 FGFR1 热点突变的 H3K27M 突变胶质瘤。

尽管 DNA 甲基化谱分析通常是脑肿瘤分类可靠诊断工具，其在 H3K27M/BRAF V600E 突变胶质瘤与胶质神经元肿瘤中的作用仍不明确。8 例中 5 例行甲基化谱分析 ——4 例低级别、1 例高级别形态。低级别肿瘤中 3 例无匹配甲基化类别，1 例匹配DMG，H3K27改变型，CNS WHO 4 级（病例 1）。高级别胶质瘤亦匹配该甲基化类别。

病例 1 值得特别关注：尽管甲基化分类归为预后不良 DMG 甲基化组，患者接受 BRAF 抑制剂后无病生存，切除后 26 个月神经功能完好，且为活跃运动员 —— 进一步提示部分病例甲基化类别与临床行为存在脱节。

参考文献：

Carolyn G Chen, Vanessa Rameh, Tom Rosenberg, Kee Kiat Yeo, Susan Chi, Karen D Wright, Lissa C Baird, Mariella G Filbin, Katie P Fehnel, Zied Abdullaev, Kenneth D Aldape, Hart G Lidov, Sanda Alexandrescu, H3K27M- and BRAF V600E-Altered gliomas and glioneuronal tumors—clinico-pathologic and radiologic perspective in a cohort treated with targeted therapy, Neuro-Oncology Advances, Volume 7, Issue 1, January-December 2025, vdaf197,https://doi.org/10.1093/noajnl/vdaf197