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慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者实现功能性治愈是CHB理想的治疗目标。功能性治愈的标准是：停药后24周，血清乙型肝炎表面抗原（HBsAg）持续阴性（0.05 IU/ml）和 HBV DNA 持续低于定量下限（10 IU/ml），伴或不伴抗- HBs，HBeAg血清学转换，ALT低于正常值上限（upper limit of normal，ULN），肝组织学显著改善。
北京大学医学部庄辉院士以“抗-HBs在功能性治愈中的作用”为题作了报告，肝胆相照平台特将该报告的精华部分整理成文，以飨读者。
一 功能性治（自）愈可不伴抗-HBs吗？
从2013年Black首次提出功能性治愈至2025年，功能性治愈的定义均为：HBsAg消失，伴或不伴抗-HBs[1-5]。目前，国内对于功能性治愈是否必须伴有抗-HBs存在争议。
2025年中国专家对功能性治愈的定义是：停药后24周，持续HBsAg消失和血清HBV DNA检测不到，伴或不伴抗-HBs血清学阳转。虽然cccDNA可能仍然存在，但无转录活性[5]。说明功能性治愈不同于隐匿性乙型肝炎病毒感染（occult hepatitis B virus infection，OBI），OBI患者的肝细胞核内存在cccDNA，但有转录活性。
功能性治愈可不伴抗-HBs的依据有以下6条：
1. 早期人体试验、黑猩猩HBV感染实验，以及真实世界急性乙型肝炎（乙肝）自发康复（功能性自愈）者的HBV血清学动态变化表明，于HBsAg消失后几周，才出现抗-HBs，称为空窗期（图1）[6]，说明HBsAg消失不是由抗-HBs所致。
图1 急性乙肝自发康复（功能性自愈）者的HBV血清学动态变化
2. 慢性乙肝功能性治（自）愈者于HBsAg消失时，78.6%抗-HBs阴性，21.4%于HBsAg消失前，已可检测到抗-HBs，随HBsAg下降而下降，于HBsAg消失后，抗-HBs逐渐升高[7]，说明HBsAg消失与抗-HBs无关（图2）。
图2 功能性治愈患者血清HBV DNA、HBsAg和抗-HBs动态变化
3. 随访5年，功能性治愈抗-HBs阳性与阴性组的HBsAg持续消失率和HBsAg复阳率无差异（图3）[8, 9]，说明功能性治愈可伴或不伴抗-HBs。
图3 随访5年，功能性治愈抗-HBs阳性与阴性组的HBsAg持续消失率和HBsAg复阳率
4. 单项抗-HBc阳性（抗-HBs阴性）的HBsAg自发消失者，在未接受免疫抑制剂等治疗时，可长期维持功能性自愈，说明抗-HBs不是HBsAg持续消失所必须。
我国1992年、2006年全国乙肝血清流行病学调查显示，单项抗-HBc流行率分别为49.81%和34.11%。2022年系统综述和荟萃分析纳入305项研究，共计1.40亿单项抗-HBc阳性（抗-HBs阴性）者，其中OBI流行率在低流行区为0.06%，中流行区为0.12%，高流行区为0.98%[10-17]。因此，单项抗-HBc阳性（抗-HBs阴性）的HBsAg消失者中，99%为功能性自愈，OBI仅占1%以下。
5. 高剂量乙肝免疫球蛋白（hepatitis B immunoglobulin，HBIG）不能清除肝移植后体内HBV。
在乙肝抗病毒药物问世前，对于接受肝移植的CHB患者，在无肝期需静脉注射HBIG（4000-10000 IU/mL）；肝移植术后3-7天，每日肌肉内或静脉注射2000至10000 IU HBIG；移植后每4周给予10000 IU HBIG的高剂量治疗或移植后每2周给予400-2000 IU HBIG的低剂量治疗，以维持血清抗-HBs>100 IU/L[18, 19]。可见，高剂量HBIG（抗-HBs）并不能清除肝移植患者体内HBV。
6. 基于抗-HBs的治疗性疫苗对CHB治疗无效或疗效低。
由研究者发起的HBsAg-免疫复合物疫苗（YIC疫苗）I期和Ⅱ期临床试验表明，该疫苗治疗CHB有效，但由第三方进行的随机安慰剂对照Ⅲ期临床试验，450例CHB患者按3:1随机分为疫苗（YIC）组（335例）和安慰剂组（115例），两组分别肌肉内注射60μg（1 ml） YIC乙肝疫苗或安慰剂（0.1% 铝佐剂 1ml），每隔4周注射1剂，共12剂，治疗结束时（52周）结果表明，疫苗组与安慰剂组的HBV DNA和HBsAg水平下降及ALT复常率无显著差异，但安慰剂组的HBeAg血清学转换率高于疫苗组[20]（图4），表明该疫苗治疗CHB无效。
图4 YIC疫苗随机安慰剂对照Ⅲ期临床试验结果
我国另一个获批的酵母重组HBsAg 60 mg治疗性疫苗，后证明治疗CHB无效，尔后，改而申请注册预防性乙肝疫苗并获批，用于对乙肝疫苗无应答者。
国外也有多项基于抗-HBs的CHB治疗性疫苗，其临床试验也证明无效或效果有限。Ma等[21]综述报告，抗体介导的免疫治疗或靶向B细胞的治疗性疫苗可导致部分患者重组HBV特异性免疫应答和HBV复制减少，但其疗效低。
一项多中心、开放、Ib/IIa期临床试验，采用HT-101（siRNA）和HT-102（抗-HBs单抗）治疗HBeAg（-）、NA治疗HBV DNA（-）的CHB患者，结果显示，HT-101（siRNA）治疗组HBsAg下降更明显，但HT-102（抗-HBs单抗）组HBsAg仅下降2 log，两者联合治疗虽优于单药治疗，但均未实现HBsAg消失（图5）。
图5 HT-101 （siRNA）和HT-102 （抗-HBs 单抗） 多中心、开放、Ib/IIa期临床试验结果
BRII-179治疗性疫苗主要诱导HBV特异性T细胞应答。一项CHB应用Elebsiran（siRNA）和Peg-IFNα的部分随机、公开Ⅱ期临床试验，接受9剂siRNA和9剂BRII-179治疗性疫苗40μg（肌肉内注射）CHB患者，之后接受13剂siRNA100 mg/每4周和Peg-IFNα 48周联合治疗。结果显示，停药后24周，BRII-179免疫应答（+）组的HBsAg持续消失率为42.1%（8/19），免疫应答（-）组仅为8.3%（1/12）[22]，说明基于HBV特异性T细胞应答的治疗性疫苗有效。
二 HBV感染治（自）愈关键是细胞免疫还是体液免疫？
1. 由图6可见，急性乙肝功能性自愈，于HBsAg消失后，才出现抗-HBs，随着HBV特异性T细胞免疫增强，CHB患者获得功能性治愈，说明急性乙肝功能性自愈的关键是细胞免疫，不是体液免疫。
图6 急性乙肝功能性自愈者的HBV特异性细胞免疫和体液免疫
2. 图7所示，CHB功能性治（自）愈患者于HBsAg消失时，抗-HBs多为阴性，随着HBV特异性T细胞免疫恢复，CHB患者获得功能性治愈。
图7 慢性乙肝功能性治（自）愈患者HBV特异性T细胞免疫恢复
3. 由图8可见，CHB患者经NA治疗，先是HBV DNA下降，尔后出现HBsAg下降。随着HBsAg下降，HBV特异性T 细胞应答逐渐恢复，从而获得功能性治愈，再次说明：HBV特异性细胞免疫恢复是CHB功能性治愈的关键。
图8 CHB患者随着HBsAg下降，其HBV特异性T 细胞应答逐渐恢复
功能性治（自）愈者HBV特异性CD4和CD8 T细胞产生的细胞因子如IFN-γ、IL-2和TNF-α水平升高（图9）；其血清PD-1（sPD-1）水平显著低于HBsAg持续阳性者（图10），证明HBV特异性T细胞免疫恢复是CHB功能性治愈的关键。
图9 自发康复者、IFN或NA治疗获得HBsAg消失者和接受NA治疗CHB患者的IFN-g、IL-2和TNF-a水平均高于初治患者
图10 功能性治愈患者的sPD-1水平显著低于HBsAg持续阳性者
三 抗-HBs在功能性治（自）愈中起什么作用？
1. 抗-HBs可防止新的肝细胞感染HBV。
功能性治（自）愈患者的血清抗-HBs识别HBsAg表位谱，较接种乙肝预防性疫苗产生的抗-HBs和单克隆抗体更广，因此，其阻断HBV进入肝细胞效果更好（图11）。
图11 功能性治（自）愈患者的血清抗-HBs识别HBsAg表位谱及阻断HBV进入肝细胞的效果，优于接种乙肝预防性疫苗产生的抗-HBs和单克隆抗体
2. 与单独抗-HBc阳性者比较，抗-HBs和抗-HBc双阳性的CHB康复者合并血液系统恶性肿瘤，乙肝再活动风险低。
一项纳入20项研究[23]，共1672例CHB康复者合并血液系统恶性肿瘤但未接受抗病毒预防患者的荟萃分析显示：388例单独抗-HBc阳性者的HBV再激活风险为14%，而1284例抗-HBs和抗-HBc双阳性CHB康复者的再激活风险仅为5.0%（图12）。
图12 单项抗-HBc阳性及抗-HBc/抗-HBs双阳性的CHB康复者合并血液系统恶性肿瘤但未接受抗病毒预防患者的CHB复发率
四 小结
1. 功能性治（自）愈可伴或不伴抗-HBs。
2. HBV特异性T细胞免疫是乙肝功能性治（自）愈的关键。
3. 抗-HBs阳性可防止肝细胞HBV感染。
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